Tofacitinib (Xeljanz)

FDA: Mitteilung zur Arzneimittelsicherheit von Xeljanz, Xeljanz XR (Tofacitinib) – Erste Ergebnisse einer Sicherheitsstudie zeigen ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Herzprobleme und Krebs bei Arthritis- und Colitis-ulcerosa-Patienten

Tofacitinib ist ein Immunsuppressivum (ein Arzneimittel, das die Aktivität des Immunsystems reduziert), welches die Wirkung von als Janus-Kinasen bekannte Enzyme hemmt. Es wird bei rheumatoider Arthritis eingesetzt. ATC-Code ist L04AA29. Vermarktungsname ist Xeljanz.

Infos

Indikation / Anwendung / Krankheiten

Einsatz des Medikamentes bei (s. dort):

News zu Tofacitinib

Pfizers Xeljanz erreicht Ziele in Phase III Psoriasis-Studien

23.03.2015 Die Daten zweier Phase-III-Studien mit Pfizers JAK-Inhibitor Xeljanz (aktive Substanz Tofacitinib) unterstützen den Einsatz des Medikaments zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Psoriasis.

Pfizer sagt, die Ergebnisse – die im aktuellen US-Zulassungsantrag für das Medikament enthalten sind – zeigen, dass sowohl Tofacitinib 10 mg als auch die 5 mg Tabletten zweimal täglich eingenommen besser als Placebos bei der Erreichung der Physician Global Assessment (PGA) Reaktion „klar“ oder „fast klar“ erreichten sowie mindestens eine 75%ige Psoriasis Area and Severity Index (PASI75) Reduktion.

Die sekundären Endpunkte – einschließlich der Anteil der Patienten mit ≥ 90%ige Reduktion des PASI (PASI90) und die prozentuale Veränderung vom Ausgangswert im Body Surface Area – wurden ebenfalls erreicht. Es wurden auch keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege und Kopfschmerzen.
© arznei-news.de – Quelle: Pfizer, März 2015

FDA: Vorerst keine Genehmigung bei Psoriasis

15.10.2015 Die US-Aufsichtsbehörden haben Pfizers Zulassungsantrag für Xeljanz zur Behandlung von chronischer Plaque-Psoriasis abgelehnt.

Die FDA hat ihre Einwände gegen die Genehmigung des Wirkstoffes Tofacitinib zu diesem Zeitpunkt Pfizer in einem Complete Response Letter mitgeteilt.

Die Einzelheiten sind nicht vollständig veröffentlicht worden, aber Pfizer sagte, das Unternehmen würde nun mit der Behörde zusammenarbeiten, um die Anforderungen zukünftig zu erfüllen, einschließlich der Bereitstellung von zusätzlichen Sicherheitsanalysen zu Tofacitinib für die angestrebte Indikation.
© arznei-news.de – Quelle: Pfizer, Okt. 2015

Positive Phase III Studienresultate – Colitis ulcerosa

Zwischenergebnisse aus zwei Studien zur Evaluation im Einsatz bei Patienten mit C.ulcerosa:

Pfizer berichtete am 22.09.2015, dass sein JAK Inhibitor Xeljanz Phase III Studienziele zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa erreicht hat.

Zwei Phase-III-Studien mit Tofacitinib 10 mg zweimal täglich erreichten ihre primären Endpunkte, und zeigten, dass signifikant mehr Patienten im Wirkstoff-Arm in Remission nach acht Wochen waren als im Placebo-Arm.

Die Sicherheitssignale sahen auch vielversprechend aus: Es gab keine unerwarteten Ergebnisse in beiden Studien. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren ähnlich denen anderer klinischer Entwicklungsprogramme des Medikaments, stellte das Unternehmen fest.

Xeljanz ist der erste JAK-Inhibitor zur Behandlung von Colitis ulcerosa, einer chronischen entzündlichen Darmerkrankung, die Millionen Menschen weltweit betrifft.
© arznei-news.de – Quelle: Pfizer, Sept. 2015

Medikament erreicht Endpunkte – C. ulcerosa

Pfizers Wirkstoff Tofacitinib hat primäre und wichtige sekundäre Endpunkte in zwei Phase-III-Studien zur Behandlung von Colitis ulcerosa (CU) erreicht.

Symptome und Remission

In Octave Induction 1 und Octave Induktion 2 verringerte Xeljanz die Symptome von mittelschwerer bis schwerer CU und induzierte die Remission der Erkrankung.

In einer Studie erreichten nach acht Wochen 18,5% der 2x täglich mit dem Medikament behandelten Patienten Remission (inkl. ohne rektale Blutungen) im Vergleich zu 8,2% der mit Placebo behandelten Patienten.

In einer anderen Studie erreichten 16,6% der mit dem Wirkstoff behandelten Patienten Remission im Vergleich zu 3,6% bei Placebo.

Mukosaheilung

Eine deutlich höhere Zahl der mit dem Wirkstoff behandelten Patienten erfuhr Mukosaheilung, welches der wichtigste sekundäre Endpunkt in beiden Studien war.

Sicherheitsergebnisse

Das Unternehmen sagte, die Sicherheitsergebnisse zu Xeljanz in beiden Studien entsprachen denen in vorherigen klinischen Studien.

Tofacitinib ist weltweit in mehr als 45 Ländern bei moderater bis schwerer rheumatoider Arthritis (RA) als Zweitlinientherapie nach Versagen einer oder mehrerer krankheitsmodifizierender Antirheumatika zugelassen.

Wirksamkeit und Sicherheit wurden bislang bei etwa 6.200 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA untersucht.
© arznei-news.de – Quelle: Pfizer, März 2016

Colitis ulcerosa – Erhaltungstherapie: Positive Ergebnisse

30.07.2016 Pfizer Inc. hat Top-Line-Ergebnisse aus der Phase III Studie Sustain mit Xeljanz zur Behandlung von Patienten mit moderater bis schwerer Colitis ulcerosa bekanntgegeben.

Die 3. Studie aus dem OCTAVE-Programm ging über 52 Wochen. Die erwachsenen Patienten, die OCTAVE Induction 1 oder 2 beendeten und klinisches Ansprechen zeigten, erhielten oral Tofacitinib 5 mg oder 10 mg zweimal täglich (BID) als Erhaltungstherapie.

Die Top-Line-Ergebnisse aus Sustain zeigten, dass der Anteil der Patienten in Remission in Woche 52 – der primäre Wirksamkeitsendpunkt – signifikant größer in den Tofacitinib 5 und 10 mg BID-Gruppen im Vergleich zu Placebo war.

In OCTAVE Sustain wurde Remission definiert als Gesamt Mayo scorea ≤2, ohne Subscore> 1, und rektale Blutungen Subscore von 0.

Es wurden keine neuen oder unerwarteten Sicherheitsbefunde berichtet.
© arznei-news.de – Quelle: Pfizer Inc., Juli 2016

Colitis ulcerosa: Ph3-Octave-Ergebnisse

04.05.2017 Laut einem im Fachblatt The New England Journal of Medicine veröffentlichten Bericht der University of California San Diego School of Medicine zeigen die Daten dreier Studien, dass Tofacitinib (Handelsname Xeljanz) wirksam als Induktions- und Erhaltungstherapie bei der Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa war.

Daten aus allen drei entscheidenden Phase-3-Studien – OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2 und OCTAVE Sustain – trafen ihre jeweiligen primären Endpunkte und zeigten, dass Tofacitinibcitrat effektiver war als Placebo bei der Induktion und Erhaltung der Remission bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa.

OCTAVE Induktion 1 & 2

In OCTAVE Induktion 1 und OCTAVE Induktion 2 wurde Tofacitinib 10 mg zweimal täglich (BID) oder Placebo oral an 598 bzw. 541 erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa (UC) verabreicht.

In OCTAVE Induktion 1 gab es nach 8-wöchiger Behandlung einen statistisch signifikanten und größeren Anteil der mit Tofacitinib behandelten Patienten in Remission (18,5%) – im Vergleich zu 8,2% unter Placebo (p = 0,007). Ähnliche Ergebnisse wurden in OCTAVE Induction 2 beobachtet: 16,6% vs. 3,6% (p <0,001).

Darüber hinaus erreichte ein statistisch signifikanter und größerer Anteil der mit Xeljanz behandelten Patienten den wichtigsten sekundären Endpunkt – die Schleimhautabheilung: 31,3% vs. 15,6% in OCTAVE Induktion 1 und 28,4 % vs. 11,6% in OCTAVE Induktion 2 (p <0,001 in beiden Studien).

OCTAVE Sustain

Die OCTAVE Sustain Studie beurteilte die Wirksamkeit von Tofacitinib als Erhaltungstherapie im Vergleich zu Placebo bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer UC.

593 Patienten, die in einer der OCTAVE Induktionsstudien mitgemacht und zumindest klinisches Ansprechen gezeigt hatten (≥3 Punkte Reduktion und ≥30% Abnahme beim Baseline-Mayo-Score plus eine Abnahme der rektalen Blutungen Subscore von ≥1 oder absolute rektale Blutungen Subscore ≤1), wurden für 52 Wochen randomisiert auf eine Erhaltungstherapie mit Tofacitinib 5 mg BID (198 Patienten), mit Tofacitinib 10 mg BID (197 Patienten) oder Placebo (198 Patienten).

In OCTAVE Sustain erreichten 34,3% bzw. 40,6% der Patienten eine Remission in Woche 52 unter Tofacitinib 5 mg BID bzw. Tofacitinib 10 mg BID im Vergleich zu 11,1% unter Placebo (p <0,001). Darüber hinaus erreichten beide Dosen des Wirkstoffes die wichtigsten sekundären Endpunkte der Studie, die Schleimhautheilung und die anhaltende steroidfreie Remission unter den Baseline-Remittern.
© arznei-news.de – Quelle: The New England Journal of Medicine – http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1606910, Mai 2017

Colitis ulcerosa – EU-Zulassung

01.08.2018 Pfizer Inc. hat bekanntgegeben, dass die Europäische Kommission Xeljanz (Tofacitinib-Citrat) 10 mg zweimal täglich (BID) für mindestens acht Wochen, gefolgt von Xeljanz 5 mg BID oder 10 mg BID für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwer bis schwer aktiver Colitis ulcerosa zugelassen hat, die ein unzureichendes Ansprechen, kein Ansprechen mehr oder Unverträglichkeit gegenüber einer konventionellen Therapie oder einem biologischen Wirkstoff zeigten.

Tofacitinib ist der erste und einzige orale Therapie- und Januskinase-Inhibitor (JAK), der für diese Patientenpopulation bislang zugelassen ist, schreibt Pfizer.

Die EU-Zulassung folgt auf die Prüfung des Zulassungsantrags, der Daten aus drei zulassungsrelevanten Phase-3-Studien zur Behandlung von Colitis Ulcerosa (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2 und OCTAVE Sustain) und OCTAVE Open, einer laufenden Langzeit-Studie mit offenem Label, enthielt.
© arznei-news.de – Quellenangabe: Pfizer

Lungenembolie: Risiko für Blutgerinnseln in der Lunge und Tod bei höherer Dosis von Tofacitinib (Xeljanz, Xeljanz XR) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis

26.02.2019 Die US Food and Drug Administration (FDA) warnt die Öffentlichkeit, dass eine klinische Sicherheitsstudie ein erhöhtes Risiko für Blutgerinnseln in der Lunge und ein erhöhtes Sterblichkeitsrisiko feststellte, wenn eine 10 mg zweimal täglich verabreichte Dosis Tofacitinib (Xeljanz, Xeljanz XR) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) eingesetzt wurde.

Die FDA hat diese zweimal tägliche Dosis von 10 mg für RA nicht zugelassen; diese Dosis ist nur für die Behandlung von Patienten mit Colitis ulcerosa zugelassen.

Sicherheitsstudie

In dieser laufenden Sicherheitsstudie, die von der FDA bei der Zulassung von Tofacitinib für rheumatoide Arthritis gefordert wurde, überführte der Arzneimittelhersteller Pfizer Patienten, die die hohe Dosis von 10 mg zweimal täglich erhielten, in die niedrigere, derzeit zugelassene Dosis von 5 mg zweimal täglich. Diese Studie wird fortgesetzt und soll bis Ende 2019 abgeschlossen sein. Die FDA arbeitet mit dem Hersteller zusammen, um andere derzeit verfügbare Sicherheitsinformationen für Tofacitinib zu bewerten, und wird die Öffentlichkeit auf der Grundlage ihrer laufenden Überprüfung über alle neuen Informationen informieren.

Warnung an Ärzte

Angehörige der Gesundheitsberufe sollten die Empfehlungen in der Verordnung von Tofacitinib befolgen, die Informationen für die spezifische Erkrankung, die sie behandeln, enthalten. Überwachen Sie die Patienten auf die Anzeichen und Symptome einer Lungenembolie und raten Sie ihnen, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn sie sie bemerken.

Anzeichen für Lungenembolie

Patienten sollten Ihre Dosis von Tofacitinib nicht stoppen oder ändern, ohne vorher mit Ihrem Arzt zu sprechen, da dies Ihren Zustand verschlechtern kann. Patienten, die Tofacitinib einnehmen, sollten sofort einen Arzt aufsuchen, wenn Sie Symptome eines Blutgerinnsels in der Lunge oder andere ungewöhnliche Symptome wie:

  • Plötzliche Kurzatmigkeit oder Atembeschwerden
  • Brustschmerzen oder Rückenschmerzen
  • Husten von Blut
  • Übermäßiges Schwitzen
  • Feuchte oder bläulich gefärbte Haut

© arznei-news.de – Quellenangabe: FDA

Rote-Hand-Brief: Einschränkung der Anwendung von zweimal täglich 10 mg bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Lungenembolien

28.05.2019 Die Firma Pfizer informiert in Abstimmung mit der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) und dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) darüber, dass die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) den Nutzen und die Risiken von Xeljanz® (Tofacitinib) in allen zugelassenen Indikationen überprüft.

Grund dafür ist das Bekanntwerden der Ergebnisse aus einer laufenden klinischen Prüfung, A3921133, die ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Lungenembolien unter Gabe von zweimal täglich 10 mg Tofacitinib zeigten.
© arznei-news.de – Quellenangabe: BfArM (detaillierte Hinweise im pdf)

FDA: Erhöhtes Risiko für Blutgerinnsel, Sterberisiko bei höherer Dosis von Tofacitinib

30.07.2019 Neue Warnungen vor einem erhöhten Thrombose- und Sterberisiko bei Colitis ulcerosa Patienten, die die zweimal tägliche 10 mg Dosis des Medikaments Tofacitinib (Xeljanz, Xeljanz XR) einnehmen, wurden von der U.S. Food and Drug Administration veröffentlicht.

Die FDA schreibt, dass die zugelassene Verabreichung von Tofacitinib bei Colitis ulcerosa auf einige Patienten beschränkt sein wird, die nicht auf bestimmte andere Medikamente ansprechen oder schwere Nebenwirkungen haben.

Die Änderungen, einschließlich des Hinzufügens der wichtigsten Boxed Warning der FDA, wurden vorgenommen, nachdem die Behörde Zwischendaten aus einer laufenden klinischen Studie überprüft hatte, in der die Sicherheit von Tofacitinib 5 mg und 10 mg zweimal täglich bei Patienten mit rheumatoider Arthritis bewertet wurde.

Diese Daten zeigten ein erhöhtes Risiko für Blutgerinnsel und Tod bei Patienten, die mit der zweimal täglich verabreichten 10 mg Dosis behandelt wurden, verglichen mit Tofacitinib 5 mg zweimal täglich oder einem Tumornekrosefaktorblocker, so die FDA.
© arznei-news.de – Quellenangabe: FDA

FDA: Mitteilung zur Arzneimittelsicherheit von Xeljanz, Xeljanz XR (Tofacitinib) – Erste Ergebnisse einer Sicherheitsstudie zeigen ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Herzprobleme und Krebs bei Arthritis- und Colitis-ulcerosa-Patienten

05.02.2021 Die FDA warnt die Öffentlichkeit, dass vorläufige Ergebnisse einer klinischen Sicherheitsstudie ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Herzprobleme und Krebs unter dem Arthritis- und Colitis ulcerosa-Medikament Xeljanz, Xeljanz XR (Tofacitinib) im Vergleich zu Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) Inhibitoren zeigen.

Die FDA verlangte die Sicherheitsstudie, die auch andere mögliche Risiken wie Blutgerinnsel in der Lunge und Tod untersuchte. Diese endgültigen Ergebnisse sind noch nicht verfügbar, schreibt die US-Gesundheitsbehörde.

Im Februar 2019 und Juli 2019 warnte die FDA (s.o.), dass Zwischenergebnisse der Studie ein erhöhtes Risiko für Blutgerinnsel und Tod bei der höheren Dosierung von 10 mg zweimal täglich zeigten, und veranlasste daraufhin einen Warnhinweis in der Verschreibungsinformation von Tofacitinib.

Krebs und schwerwiegende Herzprobleme bei rheumatoider Arthritis

Die klinische Studie ist nun abgeschlossen und erste Ergebnisse zeigen ein höheres Auftreten von schwerwiegenden herzbezogenen Ereignissen und Krebs bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), die mit beiden Dosierungen von Tofacitinib behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit einem TNF-Hemmer behandelt wurden. Die FDA wartet auf weitere Ergebnisse aus der Studie.

Die FDA empfiehlt:

Patienten sollten die Einnahme von Tofacitinib nicht ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem medizinischen Fachpersonal beenden, da sich dadurch Ihr Zustand verschlechtern kann. Sprechen Sie mit Ihren medizinischen Betreuern, wenn Sie Fragen oder Bedenken haben.

Das medizinische Fachpersonal sollte den Nutzen und die Risiken von Tofacitinib abwägen, wenn es entscheidet, ob es Patienten das Arzneimittel verschreibt oder weiter einnimmt. Halten Sie sich weiterhin an die Empfehlungen in der Gebrauchsinformation von Tofacitinib.© arznei-news.de – Quellenangabe: FDA.

Rote-Hand-Brief zu Xeljanz (Tofacitinib): Erhöhtes Risiko für schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse und maligne Erkrankungen im Vergleich zu TNF-alpha-Inhibitoren

25.03.2021 Die Firma Pfizer informiert in Abstimmung mit der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) und dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) über vorläufige Ergebnisse einer abgeschlossenen klinischen Studie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis.

Diese deuten auf ein höheres Risiko für schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) und maligne Erkrankungen (mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs [NMSC]) unter der Behandlung mit Tofacitinib im Vergleich zu Patienten, die mit einem TNF-alpha-Inhibitor behandelt wurden, hin.

Der Nutzen und die Risiken von Tofacitinib sollten bei der Entscheidung, ob Patienten das Medikament verschrieben bekommen oder weiter einnehmen sollen, abgewogen werden.
© arznei-news.de – Quellenangabe: BfArM.

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