Sicherheit und Wirksamkeit von Deoxycytidin / Deoxythymidin bei DNA-Polymerase-Gamma (POLG)-assoziierte Störungen
30.07.2024 DNA-Polymerase-Gamma (POLG)-assoziierte Störungen sind eine Gruppe seltener neurodegenerativer mitochondrialer Erkrankungen, die durch pathogene Varianten in POLG (dem Gen, das POLG kodiert) verursacht werden. Die Patienten können eine Reihe von Anzeichen und Symptomen aufweisen, darunter Krampfanfälle, Sehstörungen, Myopathie, Neuropathie, Entwicklungsstörungen oder -rückschritte und Leberversagen. Die Krankheiten nehmen einen progressiven, degenerativen Verlauf, wobei die meisten Betroffenen innerhalb von 3 Monaten bis 12 Jahren nach der Diagnose versterben. Gegenwärtig gibt es keine wirksamen Behandlungen für POLG-assoziierte Störungen.
Eine neue Behandlung könnte das Leben von Patienten mit mitochondrialen Erkrankungen, den sogenannten POLG-assoziierten Störungen, verbessern. Dies ist das Ergebnis einer einzigartigen klinischen Studie unter der Leitung des Forschungsinstituts des McGill University Health Center (RI-MUHC).
Die vorläufigen Ergebnisse der offenen klinischen Phase-2-Studie, die in eClinicalMedicine veröffentlicht wurden, zeigen, dass die Deoxycytidin / Deoxythymidin-Kombinationstherapie eine sichere und potenziell wirksame Behandlung für POLG-assoziierte Erkrankungen darstellt.
Befunde
Die Forscher haben 6-Monats-Zwischendaten von den ersten zehn Personen mit POLG-bezogenen Störungen vorgelegt, die in die Studie aufgenommen wurden: sechs mit Alpers-Huttenlocher-Syndrom, zwei mit Ataxie-Neuropathie-Spektrum und zwei, die keinem klassischen POLG-bezogenen Phänotyp zuzuordnen sind. Während der sechsmonatigen Behandlung verbesserte sich der NMDS-Score von einem Mittelwert von 27,3 bei Studienbeginn auf 20,7 nach sechs Monaten. Die GDF-15-Werte blieben bei allen Patienten stabil oder gingen zurück; der Mittelwert sank von 1031 pg/ml auf 729 pg/ml. 8/10 Patienten hatten ein abnormales EEG zu Beginn der Behandlung; bei 5 dieser 8 Patienten wurde eine Verbesserung des EEG festgestellt. Bei anderen Blut- und Urintests gab es keine signifikanten Veränderungen. Was die unerwünschten Ereignisse betrifft, so traten bei zwei Patienten Durchfälle auf, die spontan abklangen.
„Unsere Studie gibt betroffenen Familien auf der ganzen Welt neue Hoffnung, da die Diagnose einer POLG-verbundenen Störung mit einer Rückentwicklung der motorischen und kognitiven Entwicklung des Kindes einhergeht und bisher ein Todesurteil bedeutete“, sagt Dr. Kenneth Myers, Kinderneurologe an der MCH und Forscher im Child Health and Human Development Program am RI-MUHC.
„Die Behandlung im Rahmen der Studie ist keine Heilung, aber der klinische Zustand der Patienten in unserer Kohorte ist viel besser, als man erwarten würde, da der Tod oft nur wenige Monate nach Auftreten der Symptome eintritt. Die Patienten in unserer Kohorte sind nicht nur am Leben, es geht ihnen auch besser.“
Die neue Publikation berichtet über die Ergebnisse der ersten 10 Kinder und Jugendlichen mit POLG-Mutationen, die in die Studie aufgenommen wurden und von denen einige aus den Vereinigten Staaten, Brasilien und Indien anreisten, um daran teilzunehmen. Sie alle erhielten zunächst sechs Monate lang die gleiche Behandlung, nämlich Deoxycytidin/Deoxythymidin in drei oralen Portionen pro Tag.
Der Behandlungszeitraum wurde auf 24 Monate verlängert, nachdem einige Teilnehmer auf die Behandlung deutlich positiv angesprochen hatten und diese fortsetzen wollten. Inzwischen haben sich weitere 14 POLG-Patienten in die Studie eingeschrieben, und eine Folgeveröffentlichung, in der die längerfristigen Auswirkungen in einer größeren Kohorte beschrieben werden, ist in Vorbereitung.
© arznei-news.de – Quellenangabe: eClinicalMedicine DOI:https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2024.102740