Apalutamid

Apalutamid (Handelsname ist Erleada), auch bekannt unter den Entwicklungscodes ARN-509 und JNJ-56021927, ist ein nicht-steroidales Antiandrogen (NSAA), das zur Behandlung von Prostatakrebs eingesetzt wird.

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Nicht-metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs – Antrag auf FDA-Zulassung

12.10.2017 Janssen Biotech hat bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) einen Zulassungsantrag für Apalutamid (Markenname Erleada), einem oralen Androgenrezeptor (AR)-Hemmer der nächsten Generation, zur Behandlung von Männern mit nicht-metastasierendem Prostatakrebs (CRPC) eingereicht.

Chemische Strukturformel

Derzeit gibt es keine von der FDA zugelassenen Medikamente für Patienten mit nicht-metastasierendem CRPC.

Dieser Antrag basiert auf Phase-3-Daten der klinischen Studie ARN-509-003 (SPARTAN), die die Sicherheit und Wirksamkeit von Apalutamid im Vergleich zu Placebo bei Männern mit nicht-metastasierendem CRPC untersuchte, die trotz kontinuierlicher Androgenentzugstherapie (ADT) ein rasch wachsendes prostataspezifisches Antigen (PSA) aufweisen.

Männer mit nicht-metastasierendem CRPC mit rasch ansteigender PSA haben ein hohes Risiko für eine metastasierende Erkrankung.

Der primäre Endpunkt dieser Studie war das Metastasen-freie Überleben (MFS). MFS ist die Zeitspanne von der Randomisierung bis zum ersten Nachweis einer bestätigten Metastasierung oder die Zeit bis zum Tod.

Die Ergebnisse der SPARTAN-Studie werden auf einer zukünftigen medizinischen Tagung vorgestellt, schreibt das Unternehmen.

Apalutamid ist ein oraler Androgenrezeptor-Hemmer der nächsten Generation, der die Wirkung von Testosteron in Prostatakrebszellen hemmt und die Bindung des Androgens an den Androgenrezeptor verhindert.
© arznei-news.de – Quelle: Janssen Biotech, Okt. 2017

Aktiv bei kastrationsresistentem Prostatakarzinom

09.02.2018 Für Männer mit nicht-metastasierendem kastrationsresistenten Prostatakrebs ist Apalutamid mit einem verlängerten metastasierungsfreien Überleben verbunden laut einer im New England Journal of Medicine veröffentlichten Studie.

Dr. Matthew R. Smith vom Massachusetts General Hospital Cancer Center in Boston und Kollegen randomisierten Männer mit nicht-metastasierendem kastrationsresistenten Prostatakarzinom und einer prostataspezifischen Antigen-Verdoppelungszeit von 10 Monaten oder weniger auf die Einnahme von Apalutamid (806 Männer) oder Placebo (401 Männer). Alle Patienten erhielten weiterhin eine Androgen-Deprivationstherapie.

Die Forscher stellten fest, dass das mediane metastasierungsfreie Überleben 40,5 Monate in der Apalutamid-Gruppe und 16,2 Monate in der Placebo-Gruppe in der geplanten primären Analyse betrug, die nach 378 Ereignissen durchgeführt wurde (Hazard Ratio für Metastasierung oder Tod 0,28).

Eine signifikant längere Zeit bis zur symptomatischen Progression wurde beim Wirkstoff im Vergleich zu Placebo beobachtet (Hazard Ratio 0,45). Die Rate der unerwünschten Ereignisse, die zum Abbruch der Studienbehandlung führten, lag bei 10,6 bzw. 7,0 Prozent in der Wirkstoff-Gruppe bzw. Placebo-Gruppe. Unerwünschte Ereignisse, die im Zusammenhang mit dem Studienregime betrachtet wurden und die mit einer höheren Rate unter Apalutamid auftraten, waren Ausschlag, Hypothyreose und Fraktur.

Diese Ergebnisse zeigen, dass Apalutamid einen signifikanten Unterschied bei der Verlängerung der Zeit vor der Entwicklung von Metastasen ausgemacht hat, schreiben die Wissenschaftler.
Die Studie wurde von Janssen finanziert, dem Hersteller des Medikaments.
© arznei-news.de – Quelle: New England Journal of Medicine – DOI: 10.1056/NEJMoa1715546; Feb. 2018

Reduktion der Prostata-spezifischen Antigen-Progression um 94% bei nmCRPC-Patienten

21.05.2018 Janssen Pharmaceuticals Androgenrezeptor-Inhibitor Erleada (Wirkstoff Apalutamid) gelang es in einer Phase-3-Studie, das Risiko einer Prostata-spezifischen Antigenprogression (PSA) bei Patienten mit nicht-metastasierendem kastrationsresistenten Prostatakrebs (nmCRPC) signifikant zu senken.

Die Studie mit dem Namen SPARTAN wurde von der Johnson & Johnson Tochtergesellschaft mit nmCRPC-Patienten durchgeführt, die eine rasch ansteigende PSA hatten, während sie eine kontinuierliche Androgenentzugstherapie (ADT) erhielten.

Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische SPARTAN-Studie untersuchte Apalutamid in Kombination mit ADT im Vergleich zu Placebo plus Androgenentzugstherapie.

Den Studienergebnissen zufolge reduzierte die Apalutamid-Kombination mit ADT das Risiko einer PSA-Progression um 94%, verglichen mit dem Placebo-Arm. Der primäre Endpunkt der Studie war das metastasierungsfreie Überleben (MFS), das durch die Apalutamid-ADT-Kombination um zwei Jahre verbessert wurde.

Zusätzlich dazu betrug die mediane Zeit bis zum PSA-Ansprechen im Erleada plus ADT-Patientenarm 29 Tage. Janssen Pharmaceutical sagte, dass die mediane PSA um 90% im Apalutamid-Arm 12 Wochen nach der Randomisierung sank, während sie sich um 40% im Placebo-Arm erhöhte.
© arznei-news.de – Quellenangabe: Janssen Pharmaceuticals

Aus der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels der Europäischen Kommission:

Indikation / Anwendung / Krankheiten

Erleada ist zur Behandlung erwachsener Männer mit nicht-metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom (nm-CRPC) indiziert, die ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen aufweisen.

Es wird zur Behandlung von erwachsenen Männern mit Prostatakrebs verwendet, der
keine Fernmetastasen in anderen Körperteilen gebildet hat und
nicht länger auf eine medikamentöse oder chirugische Behandlung anspricht, die den Testosteronspiegel senkt (auch als kastrationsresistenter Prostatakrebs bezeichnet).

Wirkstoff / Wirkung / Wirkmechanismus / Wirkweise

Apalutamid ist ein oral anzuwendender selektiver Androgenrezeptor(AR)-Inhibitor, der direkt an die Liganden-bindende Domäne des AR bindet. Apalutamid verhindert die nukleäre Translokation des AR, hemmt die DNA-Bindung, hemmt die AR-vermittelte Transkription und zeigt keine agonistische Aktivität am Androgenrezeptor. Die Behandlung mit Apalutamid vermindert die Proliferation der Tumorzellen und steigert die Apoptose, wodurch es zu einer ausgeprägten antitumoralen Aktivität kommt. Ein Hauptmetabolit, N-Desmethylapalutamid zeigte in vitro ein Drittel der Aktivität von Apalutamid.

Erleada blockiert die Aktivität von Hormonen, die als Androgene bezeichnet werden (zum Beispiel Testosteron). Androgene können bewirken, dass der Tumor wächst. Durch die Blockade der Androgenwirkung hindert Apalutamid die Prostatakrebszellen daran zu wachsen und sich zu teilen.

Resorption

Nach oraler Anwendung betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenplasmakonzentration (t max ) 2 Stunden (Bereich: 1 bis 5 Stunden). Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 100%, was darauf hindeutet, dass Apalutamid nach oraler Anwendung vollständig resorbiert wird.

Nebenwirkungen / unerwünschte Wirkungen / Verträglichkeit

Welche Nebenwirkungen sind unter Apalutamid möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch Apalutamid Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Schwerwiegende Nebenwirkungen

Wenn Sie eine der folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt – es kann sein, dass Ihr Arzt die Behandlung beendet:

  • Anfall oder Krampfanfall – dies kann gelegentlich auftreten (kann bis zu 1 von 100 Personen betreffen). Ihr Arzt wird die Behandlung mit Erleada beenden, wenn Sie während der Behandlung einen Krampfanfall erleiden.
  • Stürze oder Frakturen (Knochenbrüche) – diese können sehr häufig auftreten (können mehr als 1 von 10 Personen betreffen). Sofern bei Ihnen ein Risiko für Frakturen besteht, wird Ihr Arzt Sie vermutlich engmaschiger überwachen.

Wenn Sie eine der oben genannten schwerwiegenden Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt.

Zu den sonstigen Nebenwirkungen gehören:

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Personen betreffen):

  • Verstärkte Müdigkeit
  • Gelenkschmerz
  • Hautausschlag
  • Knochenbrüche
  • Stürze
  • Gewichtsverlust

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Personen betreffen):

  • Juckreiz
  • Hoher Cholesterinspiegel bei Blutuntersuchungen
  • Hoher Spiegel anderer Blutfette (Triglyceride) bei Blutuntersuchungen
  • Unterfunktion der Schilddrüse, wodurch Sie sich unter Umständen müder fühlen und Probleme haben könnten, am Morgen in den Tag zu starten. Blutuntersuchungen können ebenfalls eine Unterfunktion der Schilddrüse anzeigen

Unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der vorhandenen Daten nicht abschätzbar):

  • Ungewöhnliche Herztätigkeit im EKG (Elektrokardiogramm)

Arznei-News.de – Quellenangabe: Europäische Kommission – EPAR – 17. Januar 2019

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