Cladribin (Mavenclad)

Multiple Sklerose: EMA nimmt Zulassungsantrag an

18.07.2016 Merck hat bekanntgegeben, dass die Europäische Arzneimittelagentur den Antrag auf Zulassung für den Wirkstoff Cladribin (Markenname ist Mavenclad) zur Prüfung angenommen hat. Die Tabletten sind für die Behandlung von schubförmiger Multipler Sklerose (RMS) entwickelt worden.

Wirkstoff

Cladribin ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Zytostatika und wird vorwiegend zur Behandlung der Haarzell-Leukämie eingesetzt. Der Wirkstoff zählt zu den Antimetaboliten und ist ein chloriertes Analogon des Desoxyadenosins. Er wirkt dadurch, dass das Molekül als falscher Baustein in die DNA bzw. RNA eingebaut wird und damit die Polymerasen gehemmt werden. Dies führt zur Störung der Zellteilung und letztendlich zur Apoptose. (Wiki)

Der Wirkstoff ist Deutschland als intravenöse Infusionslösung oder subkutante Injektionslösung zur Behandlung von Haarzell-Leukämie zugelassen.

Luciano Rossetti, Leiter der globalen Forschung und Entwicklung im Biopharma-Geschäft von Merck sagte: „Unser Antrag auf Marktzulassung für Cladribin-Tabletten untermauert unser kontinuierliches Engagement für die Behandlung der Multiplen Sklerose mit ihren schweren Beeinträchtigungen für die Betroffenen. Obwohl es einige Therapien für schubförmige MS gibt, besteht immer noch ein großer ungedeckter Bedarf vor allem im Hinblick auf Wirksamkeit, Dosierungsschema, Haltbarkeit und Sicherheit. Wir sind überzeugt, dass im Fall der Zulassung mit Cladribin-Tabletten ein besonderes Einnahmeschema und eine wichtige Therapieoption für Patienten mit schubförmiger MS zur Verfügung stände.“

Der Zulassungsantrag basiert auf Daten aus drei Phase-III-Studien und einer Phase II-Studie, in denen Cladribin bei Patienten mit RMS im Vergleich zu Placebo eine signifikante Veringerung der Rückfallrate, des Risikos einer Behinderungsprogression und der Entwicklung neuer, im Kernspin sichtbarer MS-Läsionen erzielte. Zusammen mit den Zwischendaten der „Langzeitnachbeobachtung aus dem prospektiven Register PREMIERE schließt der neue Zulassungsantrag auch Follow-up-Daten ein, die insgesamt über 10.000 Patientenjahre Exposition umfassen, wobei einige Patienten über mehr als acht Jahre nachbeobachtet wurden“.
© arznei-news.de – Quelle: Merck, Juli 2016n

Wirksam gegen Gehirnschwund bei MS-Patienten

01.03.2017 Merck hat Resultate einer Post-hoc Analyse der Phase-III-Studie CLARITY zu Cladribin-Tabletten (Mavenclad) bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS) veröffentlicht.

Es zeigte sich, dass das Medikament die jährliche Rate des Gehirnschwunds (Hirnatrophie) im Vergleich zu Placebo verringern konnte.

Zusätzlich zeigen die Befunde, dass Patienten mit niedrigeren Gehirnschwundraten die „höchste Wahrscheinlichkeit aufwiesen, auch noch nach zwei Jahren von einem Fortschreiten der Behinderung frei zu sein“.

„Aus den vorhandenen Beweisen ergibt sich, dass Hirnatrophie im Allgemeinen im Verlauf der MS zunimmt und mit der Behinderungsprogression assoziiert ist. Die Analyse ist wichtig, weil sie den Zusammenhang zwischen der gezeigten verringerten Hirnatrophie und der verringerten Behinderungsprogression in der CLARITY Studie bestätigt“, sagte Studienautor Nicola De Stefano von der Universität Siena.

In der zweijährigen randomisierten, Placebo kontrollierten Phase-III-Doppelblindstudie mit 1.326 RRMS- Patienten wurden der primäre (Schubrate) und wichtige sekundäre Endpunkte (Anteil der schubfreien Patienten und Zeit bis zur nachhaltigen Behinderungsprogression) erreicht.

Der durchschnittliche Prozentsatz der jährlichen Hirnatrophie war deutlich geringer bei mit Cladribin mit 3,5 mg/kg (-0,56 %) und 5,25 mg/kg (-0,57 %) behandelten Teilnehmern – verglichen mit Patienten, die eine Placebo-Behandlung erhielten. Das Risiko der Behinderungsprogression war ebenfalls deutlich niedriger in den Cladribin-Tabletten-Gruppen [mit 3,5 mg/kg (HR 0,63) und 5,25 mg/kg (HR 0,58)]. Prozentualer Gehirnschwund pro Jahr und kumulative Wahrscheinlichkeit der Behinderungsprogression bei allen Patienten zeigten eine deutliche Korrelation (HR 0,67).
© arznei-news.de – Quelle: Merck, März 2017

MS: EU-Zulassungsempfehlung für Mavenclad

23.06.2017 Der Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Zulassungsbehörde (CHMP) empfiehlt die Zulassung von Mavenclad (aktive Substanz ist Cladribin) der Firma Merck Serono Europe Limited als 10 mg Tabletten für die Behandlung von rezidivierenden Formen der Multiplen Sklerose.

Mavenclad soll die Häufigkeit der Schübe verringern und die Krankheitsprogression verzögern, schreibt der Ausschuss.

Die wichtigsten Nebenwirkungen sind Lymphopenie, die schwerwiegend und langlebig sein kann, und Infektionen, einschließlich Herpes zoster.

Die vollständige Indikation bei Zulassung wäre: Das Medikament ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit hochaktiver rezidivierender Multipler Sklerose (MS) – definiert durch klinische oder bildgebende Merkmale – indiziert.
© arznei-news.de – Quelle: EMA, Juni 2017

Schubförmige Multiple Sklerose: EU-Zulassung

25.08.2017 Die Merck Serono GmbH hat mitgeteilt, dass Mavenclad 10 mg Tabletten (Wirkstoff ist Cladribin) von der Europäischen Kommission für die Behandlung von Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose und hoher Krankheitsaktivität zugelassen wurde.

Die Genehmigung wurde dem Medikament aufgrund von Daten aus klinischen Studien mit mehr als 2.700 Teilnehmern erteilt.

Analysen zeigten, dass das MS-Medikament in der Phase-III-Studie CLARITY „bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität die jährliche Schubrate um 67 % und das Risiko einer bestätigten EDSS-Progression in einem Zeitraum von sechs Monaten um 82 % im Vergleich zu Placebo senkte“.

In der Phase-III-Erweiterungsstudie CLARITY EXTENSION konnte demonstriert werden, dass im 3. und 4. Jahr keine weitere Behandlung mit Cladribin nötig war. Die häufigsten klinischen Nebenwirkungen waren Lymphopenie und Herpes zoster. Merck Serono schreibt, dass die Lymphozytenzahl vor und während der Mavenclad-Behandlung bestimmt werden muss. Das Medikament ist bei immunkompromittierten Patienten und schwangeren Patientinnen kontraindiziert.
© arznei-news.de – Quelle: Merck Serono GmbH, Aug. 2017

Clarity Extension: Daten zu Schubfreiheit u. Lymphopenie

10.09.2017 Merck hat Resultate der Studie Clarity Extension veröffentlicht.

Die Studie ist eine Anschlußstudie der Phase-III-Studie CLARITY und demonstrierte, dass Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (MS) unter einer 2-jährigen Behandlung mit Cladribin-Tabletten (Wirkstoff Mavenclad) gefolgt von einer 2-jährigen Placebo-Behandlung einen klinischen Nutzen erreichte, der mit einer 4-jährigen Behandlung mit Cladribin vergleichbar war, jedoch mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von schwerer Lymphopenie (Mangel an Lymphozyten im Blut) einherging.

806 der 1184 Teilnehmer aus der Clarity-Studie wurden in die Erweiterungsstudie aufgenommen, die mehrere klinische Endpunkte zur Wirksamkeit einschließlich jährlicher Schubrate und bestätigter Progression im Zeitraum von 3 Monaten gemäß Expanded Disability Status Scale (EDSS) untersuchte.

Der Anteil der Teilnehmer mit Schubfreiheit nach 4 Jahren entsprach dem der Teilnehmer (75,6 %), die Cladribin-Tabletten 3,5 mg/kg (Clarity) gefolgt von Placebo (Clarity Extension) bzw. in beiden Studien Cladribin-Tabletten 3,5 mg/kg erhalten hatten. Der Patientenanteil ohne Progression bei der EDSS im 3-Monatszeitraum war bei diesen Gruppen ebenfalls vergleichbar (72,4 % bzw. 77,4 %).

Die Sicherheitsergebnisse waren vergleichbar mit denen, die in Clarity beobachtet wurden, schreibt das Unternehmen. Bei den Patienten, die in der Clarity-Studie Cladribin-Tabletten 3,5 mg/kg und in der Clarity-Erweiterungsstudie Placebo erhalten hatten, kehrte eine Lymphopenie Grad > 3 bei den meisten Betroffenen bis zum Abschluss von Clarity EXTENSION auf Grad 0 bis 1 zurück.

Die meisten Nebenwirkungen wurden als leicht bis moderat eingestuft, wobei das häufigste unerwünschte Ereignis unter Mavenclad Lymphopenie war, von den Forschern mehrheitlich als leicht oder mittelschwer eingestuft. Herpes zoster trat am häufigsten bei den Teilnehmern auf, die die höchste kumulative Cladribin-Dosis erhalten hatten.
© arznei-news.de – Quelle: Merck, Sept. 2017

Neue Analyse stützt Nutzen-Risiko-Profil

27.10.2017 Merck hat neue Daten veröffentlicht, die ein positives Nutzen-Risiko-Profil für das Multiple-Sklerose-Medikament Mavenclad (Markenname Cladribin) zeigen.

Nach einer Post-Hoc-Analyse in Untergruppen mit hoher Krankheitsaktivität aus der zweijährigen CLARITY-Studie, die auf der MSParis2017 vorgestellt wurde, erhöhte das Medikament den Anteil der Patienten ohne Anzeichen von Krankheitsaktivität (NEDA) im Vergleich zu Placebo signifikant (43,7 Prozent vs. 9,0 Prozent).

Eine Sicherheitsanalyse, die Patienten mit bis zu acht Jahren Follow-up aus den Studien CLARITY, CLARITY Extension, ORACLE-MS und dem PREMIERE-Register umfasste, bestätigte ebenfalls, dass trotz des Ungleichgewichts von Malignitätsfällen in Placebo-kontrollierten Studien die Gesamtrate der Malignität bei Patienten, die mit Mavenclad (Cladribin 3,5 mg/kg) behandelt wurden, nicht signifikant von der Inzidenz in einer angepassten Population abwich.

Innerhalb der gepoolten Sicherheitsanalysen betrug die Inzidenz pro 100 Patientenjahre Malignität 0,293 pro 100 Patientenjahre im Vergleich zu 0,148 pro Placebo, während die Inzidenz von Malignomen im Mavenclad-Arm nachweislich konstant war und sich nicht im Laufe der Zeit im Gegensatz zu Placebo erhöhte, so die Pressemitteilung.
© arznei-news.de – Quelle: Merck Serono GmbH, Okt. 2017

Neue Daten bei hochaktiver schubförmiger Multipler Sklerose

02.05.2018 Neue im The Multiple Sclerosis Journal veröffentlichte Daten zeigen vielversprechendere Ergebnisse für das MS-Medikament Mavenclad (Cladribin-Tabletten) von Merck bei zwei Patienten-Untergruppen mit hochaktiver schubförmiger Multipler Sklerose.

Hohe Rückfallaktivität (plus Krankheitsaktivität)

In dieser Post-Hoc-Analyse wurden zwei klinisch relevante Definitionen hoher Krankheitsaktivität ausgewählt, um Patienten mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für ein Fortschreiten der Erkrankung zu ermitteln. Patienten aus der CLARITY-Studie mit hoher Krankheitsaktivität wurden nach einem von zwei überlappenden Kriterien kategorisiert, die die im EU-SmPC für Mavenclad enthaltenen Kriterien widerspiegeln:

  • Hohe Rückfallaktivität (HRA): Patienten mit ≥ 2 Rückfällen im Jahr vor Studienbeginn, unabhängig davon, ob es sich um eine DMD-Behandlung handelt oder nicht.
  • Hohe Rückfallaktivität plus Krankheitsaktivität bei Behandlung (HRA + DAT): Patienten mit ≥ 1 Rückfall und ≥ 1 T1 Gadolinium-verstärkten (Gd) + oder ≥ 9 T2-Läsionen im Jahr vor Studienbeginn während der Therapie mit anderen DMD, plus Patienten mit ≥ 2 Rückfällen im Jahr vor Studienbeginn, ob mit DMD-Behandlung oder nicht.

HRA- und HRA + DAT-Patienten zeigten klinisches und MRT-Ansprechen auf Cladribin, das im Allgemeinen besser oder zumindest vergleichbar mit den Ergebnissen der gesamten CLARITY-Studie waren.

In beiden Untergruppen mit hoher Erkrankungsrate konnte gezeigt werden, dass Mavenclad das Risiko einer 6-monatigen EDSS-Progression (expanded disability status scale) um 82% gegenüber Placebo reduzierte, verglichen mit einer 47%igen Reduktion der gesamten CLARITY-Studienpopulation.

Hinweise auf Krankheitsaktivität

Die neu veröffentlichte Analyse bewertete auch den krankheitsfreien Status und zeigte, dass die Behandlung mit Cladribin in der Untergruppe HRA + DAT signifikant wahrscheinlicher zu NEDA (kein Hinweis auf Krankheitsaktivität) führte (Odds Ratio 7,82; p<0,0001 im Vergleich zur Nicht-HRA + DAT Untergruppe 4,46). Die HRA-Untergruppe erreichte ebenfalls wahrscheinlicher NEDA, aber ein statistisch signifikanter Unterschied wurde im Vergleich zur Nicht-HRA-Gruppe nicht beobachtet.

Das relative Risiko von kumulativen neuen T1 Gd+ Läsionen für Patienten in beiden mit Mavenclad behandelten Untergruppen war gering, wobei in jeder Untergruppe starke Effekte beobachtet wurden. Insgesamt ergab die teilgruppenspezifische Sicherheitsanalyse für Patienten mit HRA und HRA+DAT keine Hinweise auf neue Sicherheitsergebnisse im Vergleich zu den zuvor für die gesamte CLARITY-Population beschriebenen.
© arznei-news.de – Quellenangabe: Merck; The Multiple Sclerosis Journal – https://doi.org/10.1177/1352458518771875



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