Fazirsiran bei Alpha-1-Antitrypsin-Mangel

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Studie untersuchte Wirksamkeit und Sicherheit von Fazirsiran bei Lebererkrankung in Verbindung mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel

Fazirsiran bei Alpha-1-Antitrypsin-Mangel

27.06.2022 Takeda und Arrowhead Pharmaceuticals berichten, dass die Ergebnisse einer klinischen Phase-2-Studie (AROAAT-2002) zum Wirkstoff Fazirsiran (TAK-999/ARO-AAT) zur Behandlung von Lebererkrankungen im Zusammenhang mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATD) kürzlich im New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlicht und in einer Präsentation auf dem International Liver Congress™ 2022 – der Jahrestagung der European Association for the Study of the Liver (EASL) – vorgestellt wurden.

Der NEJM-Artikel wurde vorab online veröffentlicht und trägt den Titel „Fazirsiran for Liver Disease Associated with Alpha-1 Antitrypsin Deficiency“.

Der Wirkstoff

Fazirsiran ist ein potenzielles RNA-Interferenz-Therapeutikum (RNAi), das die Produktion des mutierten Alpha-1-Antitrypsin-Proteins (Z-AAT) reduzieren soll und eine mögliche Behandlung für die seltene genetische Lebererkrankung AATD darstellt. Es wird angenommen, dass die Anhäufung von Z-AAT die Ursache für die fortschreitende Lebererkrankung bei Patienten mit AATD ist. Die Verringerung der Produktion des entzündungsfördernden Z-AAT-Proteins soll das Fortschreiten der Lebererkrankung aufhalten und der Leber möglicherweise die Möglichkeit geben, sich zu regenerieren und zu reparieren.

Fazirsiran erhielt im Juli 2021 den Status eines Therapiedurchbruchs (Breakthrough Therapy Designation, BTD) und im Februar 2018 den Status eines Arzneimittels für seltene Leiden (Orphan Drug Designation) zur Behandlung von AATD von der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA.

Über die Phase-2-Studie AROAAT-2002

AROAAT-2002 (NCT03946449) ist eine offene Phase-2-Pilotstudie mit mehreren Dosierungen, in der das Ansprechen auf Fazirsiran bei 16 Patienten mit AATD-assoziierter Lebererkrankung und Leberfibrose im Ausgangszustand untersucht wird. Die Patienten wurden in drei Kohorten rekrutiert.

Bei allen teilnahmeberechtigten Teilnehmern wurde vor und am Ende der Studie eine Biopsie durchgeführt. Den behandelten Teilnehmern wurde außerdem die Möglichkeit geboten, die Behandlung im Rahmen einer offenen Verlängerungsstudie (OLE) fortzusetzen. Einschließlich der OLE wurden Zwischenbewertungen nach 6 und 18 Monaten (Kohorten 1 und 1b) bzw. 12 und 24 Monaten (Kohorte 2) der Behandlung mit Fazirsiran durchgeführt.

Ergebnisse zur Wirksamkeit

Bei allen Patienten (n=16) sank die Konzentration des gesamten mutierten AAT-Proteins (Z-AAT) in der Leber (mediane prozentuale Veränderung bis Woche 24 bzw. 48: -83,3%; 95% Konfidenzintervall: -89,7 bis -76,4). In allen Kohorten wurde eine erhebliche mittlere Verringerung der Z-AAT-Konzentration im Serum gegenüber dem Ausgangswert beobachtet, mit einem Tiefpunkt von -90±5% in der 200-mg-Kohorte und -87±6% in der 100-mg-Kohorte in Woche 6. Die Verringerung der Z-AAT-Konzentrationen in der Leber ging mit einer Verbesserung der histologischen Entzündungswerte einher.

Die meisten Patienten wiesen zu Beginn der Behandlung eine hohe histologische PAS-D-Globuli-Belastung auf (mittlerer Wert: 7,4; die Werte reichen von 0 bis 9, wobei höhere Werte eine größere Globuli-Belastung anzeigen). Nach der Behandlung war die Globuli-Belastung bei allen Patienten rückläufig, wobei der mittlere Wert in Woche 24 bzw. 48 auf 2,3 sank (Rückgang um 69 %).

Auch die Biomarker für eine Leberschädigung wurden reduziert. Zu Beginn der Behandlung lagen die mittleren ALT-Konzentrationen in allen Kohorten über der oberen Grenze des Normalbereichs. Nach der Behandlung sanken die ALT-Konzentrationen in allen Kohorten von Woche 16 bis Woche 52. Bei allen 12 Patienten, deren ALT-Konzentrationen zu Beginn der Behandlung über dem oberen Grenzwert des Normalbereichs lagen, sanken die Konzentrationen in Woche 52 auf den Normalwert.

Eine Rückbildung der Fibrose um mindestens ein Stadium trat bei 7 von 12 Patienten auf, die die 200-mg-Dosis erhielten (Kohorten 1 und 2), darunter 2 Patienten mit Zirrhose, und bei keinem von 3 Patienten mit auswertbaren Biopsien, die die 100-mg-Dosis erhielten (Kohorte 1b). Bei zwei Patienten in Kohorte 2 kam es zu einem Fortschreiten der Fibrose vom Ausgangswert bis zur Woche 48 (beide von F2 zu F3), obwohl bei beiden eine deutliche Verringerung der PAS-D-Globuli-Belastung (Werte von 9 und 4 bei Ausgangswert und 0 bei beiden in Woche 48) und eine Verringerung der ALT- und γ-Glutamyltransferase-Konzentrationen unter der Behandlung zu verzeichnen war.

Ergebnisse zur Sicherheit

Fazirsiran wurde im Allgemeinen gut vertragen. Über einen Zeitraum von 1,5 Jahren gab es keine Todesfälle, Abbrüche der Behandlung mit Fazirsiran oder Dosisunterbrechungen. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die nach der ersten Verabreichung von Fazirsiran auftraten oder sich verschlimmerten, waren Arthralgie und erhöhte Konzentrationen der Kreatininkinase im Blut. Es gab keine offensichtliche dosisabhängige Zunahme der Häufigkeit oder des Schweregrads der unerwünschten Ereignisse. In den Kohorten 1 und 2 wurden vier schwerwiegende unerwünschte Ereignisse gemeldet, die alle mäßig schwerwiegend waren und bei allen vier Patienten, die die Behandlung mit Fazirsiran in der Verlängerungsphase fortsetzten, abklangen.

Bisher gab es keine schwerwiegenden pulmonalen unerwünschten Ereignisse, die zu einem Abbruch der Behandlung oder der Studie führten. Vier der sechs Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, während sie eine AAT-Ergänzungstherapie erhielten, hatten eine Vorgeschichte mit einem Emphysem, und keiner von ihnen berichtete über Exazerbationen.

© arznei-news.de – Quellenangabe: Takeda





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