Romosozumab (Evenity)

Romosozumab (Markenname EVENITY) ist ein knochenbildender monoklonaler Antikörper, der das Protein Sclerostin hemmen soll. Das Medikament hat eine duale Wirkung auf Knochen: Es erhöht die Knochenbildung und verringert die Knochenresorption.

Infos

Indikation / Anwendung / Krankheiten

Evenity wird bei Frauen nach der Menopause zur Behandlung der manifesten Osteoporose angewendet, wenn ein deutlich erhöhtes Risiko für Knochenbrüche (Frakturen) besteht.

News zu Romosozumab

Osteoporose-Medikament erreicht Phase III Ziele

22.02.2016 Amgens und UCBs experimentelles Osteoporose-Medikament Romosozumab (AMG 785; Markenname ist EVENITY) hat die primären Ziele einer Phase-3-Studie erreicht: Die Verringerung der Anzahl neuer Frakturen bei postmenopausalen Frauen im Vergleich zu Placebo.

Wirbelfrakturen

Die Befunde der Placebo-kontrollierten Studie (FRAME) mit postmenopausalen Frauen mit Osteoporose zeigen eine signifikante Reduktion der Wirbelfrakturen während 12 und 24 Monaten der Behandlung.

Frauen, die einmal monatlich subkutane Injektionen Romosozumab erhielten, zeigten eine Verringerung von 73% des relativen Risikos einer Wirbelfraktur während 12 Monaten im Vergleich zu denen, die ein Placebo erhielten, und dieser Effekt blieb auch während des zweiten Jahres erhalten, nachdem die Behandlung mit Denosumab fortgesetzt wurde.

Klinische Frakturen

Das relative Risiko einer klinischen Fraktur (nicht-vertebrale und vertebrale Frakturen) bis zum 12 Monat wurde um 36 Prozent gesenkt im Vergleich zum Placebo-Arm.

Der sekundäre Endpunkt – die Reduktion des Auftretens von klinischen (vertebralen und nicht-vertebralen) Frakturen – wurde ebenfalls über 12 Monate erreicht, aber nicht die Verringerung der Häufigkeit von nicht-vertebralen Frakturen zwischen den Monaten 12 – 24.

Nebenwirkungen in der Studie

Bei der Sicherheit sind die Anteile der Patienten mit Nebenwirkungen und schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen zwischen den Behandlungsgruppen ausgeglichen, schreiben die Unternehmen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in beiden Armen nach 12 Monaten waren Arthralgie, Nasopharyngitis und Rückenschmerzen.

Es gab zwei Ereignisse von Osteonekrose des Kiefers in der Romosozumab-Behandlungsgruppe und eines einer atypischen Femurfraktur nach dreimonatiger Behandlung.

Die Unternehmen sagten, weitere Analysen der Studiendaten sind noch im Gange und werden bei einer zukünftigen medizinischen Konferenz und zur Publikation eingereicht werden. Amgen und UCB beabsichtigen die Befunde mit den Regulierungsbehörden zu erörtern und sie wollen noch in diesem Jahr Zulassungsanträge für das Medikament stellen.
© arznei-news.de – Quelle: Amgen, UCB, Feb. 2016

Wirksamkeit bei Frauen nach der Menopause mit Osteoporose

04.04.2016 Amgen und UCB haben Daten aus der Phase-III-Studie STRUCTURE zur Wirksamkeit von Romosozumab der Erhöhung der Knochendichte bei bestimmten postmenopausalen Frauen mit Osteoporose veröffentlicht.

Die Daten zeigen, dass das Medikament statistisch signifikant die Hüft-Knochenmineraldichte (BMD) und Festigkeit stärker bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose im Übergang von der Bisphosphonat-Behandlung erhöht im Vergleich mit Teriparatid (Lillys Forteo).

Wirksamkeit in STRUCTURE

Die prozentuale Veränderung vom Ausgangswert der Hüft-BMD war nach 12 Monaten insgesamt signifikant höher unter Romosozumab verglichen mit Teriparatid: 2,6 Prozent gegenüber -0,6 Prozent mit einem mittleren Unterschied zwischen den beiden Gruppen von 3,2 Prozent.

„Diese Ergebnisse sind besonders wichtig, weil sie signifikante Verbesserungen der Hüftknochen-Stärke in einer Population zeigen, die trotz Bisphosphonat-Therapie ein hohes Frakturrisiko trägt“, sagte Bente Langdahl, Professor für Endokrinologie und Innere Medizin an der Universitätsklinik Aarhus in Dänemark und STRUKTUR-Forscher.

Sicherheit in STRUCTURE

Die Häufigkeit unerwünschter Ereignissen in den beiden Studienarmen betrug 75,2 Prozent unter Romosozumab im Vergleich zu 69,2 Prozent unter Teriparatid. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 7,8 Prozent bzw. 10,7 Prozent der Patientinnen auf.
© arznei-news.de – Quelle: Amgen, UCB, April 2016

Weniger neue Wirbel- und klinische Frakturen bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose

18.09.2016 Amgen hat heute Ergebnisse aus der FRAME-Studie veröffentlicht, nach der der Wirkstoff Romosozumab signifikant die Inzidenz neuer Wirbelfrakturen bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose nach 12 und 24 Monate reduzierte, womit der ko-primäre Endpunkt der Studie erreicht wurde.

Wirbelfrakturen

FRAME (Fracture Studie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose) mit 7.180 Frauen konnte zeigen, dass es bei den Frauen, die eine monatliche subkutane 210 mg Dosis Romosozumab erhielten, zu einer statistisch signifikanten Reduktion des relativen Risikos eines neuen Wirbelbruchs (Wirbelsäule) um 73% während 12 Monaten kam, dem ersten ko-primären Endpunkt, im Vergleich zu denen, die Placebo erhielten.

Nach sechs Monaten traten neue Wirbelfrakturen bei 14 mit Romosozumab und bei 26 mit Placebo behandelten Patientinnen auf, und zwischen sechs bis 12 Monaten traten Brüche bei zwei zusätzlichen Romosozumab-Patientinnen im Vergleich zu 33 weiteren Placebo-Patientinnen auf.

Für die Patientinnen, die das Medikament im ersten Jahr erhielten, blieb das Frakturrisiko während 24 Monaten reduziert, nachdem beide Gruppen zu einer Denosumab-Behandlung im zweiten Jahr der Studie überwechselten; es konnte eine statistisch signifikante Verringerung des Risikos für einen Wirbelbruch um 75% nach 24 Monaten (der andere ko-primäre Endpunkt) bei Patientinnen festgestellt werden, die Romosozumab gefolgt von Denosumab erhielten – im Vergleich zu Placebo gefolgt von Denosumab.

Im zweiten Jahr der Studie traten neue Wirbelfrakturen bei fünf Patientinnen auf, die von Romosozumab zu Denosumab wechselten und bei 25 Patientinnen, die von Placebo zu Denosumab übergegangen waren.

Klinische Frakturen

Bei klinischen Frakturen (alle symptomatischen Frakturen – sowohl nicht-vertebrale als auch schmerzhafte Wirbelfrakturen) zeigten die mit Romosozumab behandelten Patientinnen eine statistisch signifikante Reduktion des relativen Risikos einer klinischen Fraktur bis 12 Monate um 36% im Vergleich zur Placebo-Gruppe.

Eine Reduktion um 33% des relativen Risikos der klinischen Fraktur während 24 Monaten konnte bei den Patientinnen beobachtet werden, die von Romosozumab zu Denosumab wechselten im Vergleich zu denjenigen, die von Placebo zu Denosumab wechselten.

Nicht-vertebrale Frakturen

Das Medikament führte zu einer Reduktion um 25 Prozent im Vergleich zu Placebo beim relativen Risiko von nicht-vertebralen Frakturen während 12 Monaten, aber das reduzierte Risiko war statistisch nicht signifikant.

Für den Endpunkt der nicht-vertebralen Fraktur war die Gesamtfrakturinzidenz in der Studie niedriger als erwartet (2,1 Prozent in der Placebo-Gruppe im ersten Jahr im Vergleich zu einer erwarteten Rate von 3,5 Prozent).

Knochenmineraldichte

In einer Teilstudie mit 126 Probanden erhöhte Romosozumab die Knochenmineraldichte mit einem Plus von 9,7 Prozent und 4,7 Prozent vom Ausgangswert nach sechs Monaten an Lendenwirbelsäule und Hüfte insgesamt und Gewinnen von 13,3 Prozent und 6,8 Prozent nach 12 Monaten (alle Vergleiche versus Placebo p <0,001).

Die Knochenmineraldichte erhöhte sich weiter in der Romosozumab-Gruppe nach dem Wechsel zu Denosumab und erreichte 17,6 Prozent bzw. 8,8 Prozent im Vergleich zur Basislinie an der Lendenwirbelsäule bzw. Hüfte nach 24 Monaten (p <0,001 im Vergleich zu Placebo-zu-Denosumab-Gruppe für alle Vergleiche).

Nebenwirkungen

Der Anteil der Patienten mit unerwünschten Ereignissen und schwerwiegenden Nebenwirkungen war insgesamt zwischen den Behandlungsgruppen ausgeglichen.

Reaktionen an der Injektionsstelle, meist leichter Ausprägung, wurden bei 5,2 Prozent der Patienten in der Romosozumab-Behandlungsgruppe und 2,9 Prozent in der Placebo-Gruppe während des Zeitraums von 12 Monaten berichtet.

Es gab zwei Ereignisse von Osteonekrose des Kiefers in der Romosozumab-Behandlungsgruppe, eine nach abgeschlossener Dosierung und die andere nach Behandlungsende von R. und bei der ersten Dosis von Denosumab.

Es gab einen Fall von atypischer Femurfraktur nach drei Monaten in der R.-Behandlungsgruppe. Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse und kardiovaskuläre Todesfälle waren zwischen den Behandlungsgruppen ausgeglichen.
© arznei-news.de – Quelle: Amgen, Sept. 2016

Erhöhte Knochenmineraldichte bei Männern mit Osteoporose

13.11.2016 Amgen und UCB haben Ergebnisse der Phase-3-Studie BRIDGE bekanntgegeben, die zeigen, dass bei Männern mit Osteoporose der Wirkstoff Romosozumab zu einer signifikanten Erhöhung der Knochenmineraldichte an Lendenwirbelsäule, Hüfte und Oberschenkelhals im Vergleich zu Placebo nach sechs und 12 Monaten führte.

Obwohl häufiger bei Frauen ist Osteoporose auch ein ernstes Problem für die Gesundheit von Männern. Einer von fünf Männern über 50 Jahren weltweit hat eine Osteoporose-bedingte Fraktur – eine Inzidenz, die größer ist als die Entwicklung von Prostatakrebs. Männer werden weniger wahrscheinlich mit Osteoporose diagnostiziert und behandelt, während Frakturen mit erhöhten Behinderungsraten verbunden werden können im Vergleich zu Frauen.

BRIDGE-Studie

Die BRIDGE-Studie (placeBo-contRolled study evaluatIng the efficacy anD safety of romosozumab in treatinG mEn with osteoporosis) umfasste 245 Männer mit Osteoporose (163 Romosozumab, 82 Placebo) randomisierte sie 2:1 (210 mg Rosozumab oder Placebo subkutan einmal monatlich für 12 Monate). Alle Patienten erhielten täglich Kalzium und Vitamin D.

Der primäre Endpunkt wurde erreicht, wobei Romosozumab eine statistisch signifikante Zunahme (12,1 Prozent, p <0,01) in der Knochenmineraldichte an der Lendenwirbelsäule im Vergleich zu Placebo nach einem Jahr zeigte.

Alle sekundären Endpunkte wurden ebenfalls erreicht: statistisch signifikanter Anstieg der Knochenmineraldichte an der Gesamt-Hüfte (2,5 Prozent) und dem Oberschenkelhals (2,2 Prozent) nach einem Jahr (beide p <0,01 im Vergleich zu Placebo).

Eine statistisch signifikante Zunahme der Knochenmineraldichte nach sechs Monaten zeigte sich ebenfalls an allen untersuchten Orten im Vergleich zu Placebo: Lendenwirbelsäule (9,0 Prozent), Gesamthüfte (1,6 Prozent), Schenkelhals (1,2 Prozent, p <0,01 für alle Knochenpartien).

Die duale Wirkung von Romosozumab wurde durch eine Zunahme des P1NP (ein Anstieg um 86 Prozent des Medians nach einem Monat), einem Marker der Knochenbildung, und eine Abnahme beim CTX (31 Prozent), einem Marker für die Knochenresorption demonstriert.

Über Sicherheit und Nebenwirkungen haben wir bereits hier berichtet.
© arznei-news.de – Quelle: Amgen, Nov. 2016

4. Jahr einer Phase-2-Studie: Wirksamkeit und Sicherheit einer zweiten Behandlung mit Evenity

03.04.2017 Amgen und UCB haben die Ergebnisse aus dem vierten Jahr einer Phase-2-Studie bekanntgegeben, in der Wirksamkeit und Sicherheit einer zweiten Behandlungskur mit Evenity (Wirkstoff ist Romosozumab) bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose untersucht wurde.

Die Ergebnisse wurden auf der Jahreshauptversammlung der endokrinen Gesellschaft in Orlando, Fla – ENDO 2017 – publiziert.

Wirksamkeit BMD

In der Studie wurden postmenopausale Frauen mit geringer Knochenmasse (Lendenwirbelsäule, Gesamt-Hüft- oder Oberschenkelhals-T-Score zwischen -2,0 und -3,5) zunächst für 24 Monate auf verschiedene Dosen von Evenity oder Placebo randomisiert und dann für die nächsten 12 Monate (24 bis 36 Monate) erneut auf Denosumab (Prolia) oder Placebo randomisiert. Für die Monate 36 bis 48 wurden alle diese Patientinnen dann mit Evenity (210 mg) für 12 Monate behandelt.

Bei den Patientinnen, die anfangs 210 mg Evenity gefolgt von Placebo und dann einer zweiten Kur Evenity (n = 19) erhielten, führte die 2. Behandlung zu einer signifikanten Zunahme der Knochenmineraldichte (BMD) in einem Ausmaß ähnlich der anfänglichen Behandlung: Lendenwirbelsäule (6,7 Prozent) und Oberschenkelhals (6,3 Prozent) während der Monate 36 bis 48.

Bei den Patientinnen, die nach Demosumab eine zweite Behandlung mit Evenity erhielten, erhöhte Romosozumab die BMD um 2,8 Prozent an der Lendenwirbelsäule, während die BMD bei Gesamt-Hüft und Oberschenkelhals erhalten blieb.

Unerwünschte Ereignisse

Es wurde ein ähnliches Profil unerwünschter Ereignisse in den Evenity-Gruppen beobachtet – unabhängig von der vorherigen Behandlungsgruppe (Placebo oder Denosumab). Es gab keine Berichte über Osteonekrose des Kiefers oder eine atypische Oberschenkelfraktur.

Auf derselben Sitzung stellten Amgen und UCB Ergebnisse aus einer separaten Analyse der Phase-2-Studie (OR08-2) vor, die zeigten, dass BMD-Erhöhungen aus einer früheren Evenity-Behandlung – gefolgt von einer Einzeldosis Zoledronsäure – im Allgemeinen für zwei Jahre (Monate 48 bis 72) erhalten werden konnten.

Die entscheidenden Romosozumab Phase 3 Studien wurden alle mit Patienten durchgeführt, die 12 Monate (Einzelkur) Romosozumab erhielten, gefolgt von einer Behandlung mit einer anti-resorptiven Therapie wie Denosumab.
© arznei-news.de – Quelle: FDA, April 2017

Vergleichsstudie: Ph3-Studie erreicht Endpunkte

22.05.2017 Amgen und UCB haben bekanntgegeben, dass Evenity (Wirkstoff Romosozumab) in der ARCH-Studie sowohl primäre Endpunkte als auch den wichtigsten sekundären Endpunkt erreicht hat.

Bei der Primäranalyse reduzierte die 12-monatige Behandlung mit Evenity gefolgt von Alendronat signifikant während 24 Monaten die Inzidenz neuer Wirbelkörperfrakturen, klinischer Frakturen (primäre Endpunkte) und nicht-vertebraler Frakturen (Schlüssel-Sekundärendpunkt) bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose mit hohem Risiko für Brüche – verglichen mit Alendronat allein.

Ein Ungleichgewicht bei den positiv beurteilten kardiovaskulären schwerwiegenden Nebenwirkungen wurde als neues Sicherheitssignal beobachtet (2,5 Prozent Romosozumab gegenüber 1,9 Prozent Alendronat während 12 Monaten).
© arznei-news.de – Quelle: Amgen und UCB, Mai 2017

Romosozumab erhöht die Knochenbildung, reduziert die Knochenresorption

02.07.2019 Bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose erhöht Romanosozumab (Handelsname ist Evenity) die Knochenbildung und verringert die Knochenresorption laut einer im Journal of Bone and Mineral Research veröffentlichten Forschungsarbeit.

Auswirkungen auf das Knochengewebe

Pascale Chavassieux von der Université de Lyon in Frankreich und Kollegen untersuchten die Auswirkungen von Romanosozumab auf das Knochengewebe bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose. Transiliakale Knochenbiopsien wurden bei einer Teilgruppe von Frauen aus der multizentrischen, randomisierten klinischen Studie der Phase 3 nach zwei (34 Frauen) und 12 (73 Frauen) Monaten Behandlung mit 210 mg einmal monatlich Romanosozumab oder Placebo durchgeführt.

Die Forscher fanden heraus, dass nach zwei Monaten signifikante Erhöhungen der dynamischen Parameter der Knochenbildung bei mit Romanosozumab behandelten Frauen (mittleres Verhältnis von mineralisierender Oberfläche zur Knochenoberfläche [BS]: 1,51 bzw. 5,64 Prozent zu Beginn und im zweiten Monat) gegenüber Placebo (1,60 bzw. 2,31 Prozent zu Beginn und im zweiten Monat) zu verzeichnen waren.

Spongiosa

Im Vergleich zu Placebo korrelierte Robozzumab mit einem signifikanten Rückgang der Resorptionsparameter bei Spongiosa (Durchschnitt erodierter Oberfläche [ES]/BS: Romanozumab 1,8 Prozent und Placebo 3,4 Prozent) und endokortikalem Knochen (Durchschnitt ES/BS: Romanozumab 1,6 Prozent und Placebo 6,3 Prozent).

Die Bildung von Spongiosa war unter Romanosozumab im Vergleich zu Placebo nach 12 Monaten signifikant geringer; die niedrigeren Werte für die Resorptionsendpunkte, die im zweiten Monat beobachtet wurden, blieben bestehen, was auf einen reduzierten Knochenumsatz hindeutet.

Im 12. Monat gab es eine Zunahme der Knochenmasse und der trabekulären Dicke mit verbesserter trabekulärer Konnektivität, ohne signifikante Veränderung der kortikalen Porosität.
© arznei-news.de – Quellenangabe: Journal of Bone and Mineral Research – DOI: 10.1002/jbmr.3735

Evenity erhält positive CHMP-Empfehlung für die Behandlung schwerer Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko

18.10.2019 Amgen und UCB haben bekanntgegeben, dass der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) nach einem Überprüfungsverfahren eine positive Empfehlung zur Marktzulassung von Evenity (Wirkstoff Romosozumab) zur Behandlung schwerer Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko und ohne Herzinfarkt oder Schlaganfall in der Vorgeschichte ausgesprochen hat.

Evenity ist ein neuartiges Medikament zum Knochenaufbau mit doppelter Wirkung: Es erhöht einerseits die Knochenbildung und andererseits verringert es in geringerem Maße die Knochenresorption (bzw. den Knochenverlust).
© arznei-news.de – Quellenangabe: Amgen

Aus der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels der Europäischen Kommission:

Wirkstoff / Wirkung / Wirkmechanismus / Wirkweise

Romosozumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper (IgG2), der Sklerostin bindet und hemmt und somit aufgrund der Aktivierung von Saumzellen (bone lining cells), der gesteigerten Knochenmatrixproduktion durch Osteoblasten und Rekrutierung von Osteoprogenitorzellen den Knochenaufbau stärkt.

Zusätzlich führt Romosozumab zu Veränderungen bei der Expression von Osteoklastenmediatoren, was den Knochenabbau hemmt. Dieser duale Wirkmechanismus mit verstärktem Knochenaufbau und gehemmtem Knochenabbau führt zu einem raschen Anstieg der trabekulären und kortikalen Knochenmasse, einer Verbesserung der Knochenstruktur und der Festigkeit.

Gegenanzeigen / Kontraindikation

Evenity darf nicht angewendet werden,

  • wenn Sie allergisch gegen Romosozumab oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind;
  • wenn Sie einen niedrigen Kalziumspiegel im Blut haben (Hypokalzämie). Ihr Arzt kann Ihnen sagen, ob Ihre Werte zu niedrig sind;
  • wenn Sie schon einmal einen Herzinfarkt oder einen Schlaganfall hatten.

Wenn einer der oben genannten Punkte auf Sie zutrifft, dürfen Sie Evenity nicht anwenden. Wenn Sie sich nicht sicher sind, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Evenity anwenden.

Schwangerschaft / Stillen

Evenity sollte von Frauen im gebärfähigen Alter, schwangeren oder stillenden Frauen nicht angewendet werden. Es ist nicht bekannt, ob Evenity einem ungeborenen Kind oder gestillten Säugling schaden kann. Bei Fragen wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt.

Nebenwirkungen / unerwünschte Wirkungen / Verträglichkeit

Wie alle Arzneimittel kann auch Romosozumab Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Suchen Sie sofort einen Arzt auf, wenn Sie eines der folgenden möglichen Symptome für einen Herzinfarkt oder einen Schlaganfall bemerken (gelegentlich: kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

  • Schmerzen im Brustkorb, Kurzatmigkeit;
  • Kopfschmerzen, Taubheit oder Schwäche in Gesicht, Armen oder Beinen, Probleme beim Sprechen, Veränderungen des Sehvermögens, Gleichgewichtsverlust.

Suchen Sie sofort einen Arzt auf, wenn Sie folgende Symptome einer schweren allergischen Reaktion bemerken (selten: kann bis zu 1 von 1000 Behandelten betreffen):

  • Schwellungen im/an Gesicht, Mund, Rachen, Händen, Füßen, Knöcheln, Unterschenkeln (Angioödem) oder Pusteln;
  • akuter Hautausschlag mit vielen runden, roten/rosafarbenen Flecken mit Bläschen oder Verkrustung in der Mitte (Erythema multiforme);
  • Probleme beim Schlucken oder Atmen.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie die folgenden Symptome eines niedrigen Kalziumspiegels im Blut (Hypokalzämie) bemerken (gelegentlich: kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

  • Spasmen (Muskelkrämpfe), Zuckungen;
  • Taubheit oder Kribbeln in den Fingern, Zehen oder um den Mund herum.

Sonstige Nebenwirkungen umfassen möglicherweise:

Sehr häufige Nebenwirkungen (können mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):

  • Erkältung;
  • Gelenkschmerzen.

Häufige Nebenwirkungen (können bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

  • Ausschlag, Entzündung der Haut;
  • Kopfschmerzen;
  • Entzündung der Nasennebenhöhlen;
  • Nackenschmerzen;
  • Muskelspasmen (Muskelkrämpfe);
  • Rötung oder Schmerzen rund um die Stelle, an der die Injektion gegeben wurde.

Gelegentliche Nebenwirkungen (können bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

  • Nesselsucht (Urtikaria);
  • Katarakt (grauer Star).

Arznei-News.de – Quellenangabe: Europäische Kommission – EPAR – 12. Dezember 2019

Schreiben Sie uns >> hier << über Ihre Erfahrungen und lesen Sie die Erfahrungsberichte zu diesem Medikament.