Rucaparib (Rubraca)

Rucaparib (AG 014.699; Handelsname Rubraca) ist ein PARP-Inhibitor und wird als potentielles Antikrebsmittel untersucht. Es ist der erste klinische Kandidat in seiner Klasse, der auf das DNA-Reparaturenzym Poly-ADP-Ribose-Polymerase-1 (PARP-1) abzielt.

• Nebenwirkungen
• 05.06.2016 Bauchspeicheldrüsenkrebs mit BRCA-Mutation: klinischer Nutzen
• 28.08.2016 US-Priority-Review bei Eierstockkrebs
• 20.12.2016 Fortgeschrittener Eierstockkrebs: Beschleunigte Zulassung durch FDA
• 19.06.2017 Ovarialkarzinom – ARIEL3: Progressionsfreies Überleben verbessert
• 23.03.2018 EU: Behandlung von rezidivierendem oder progressivem Eierstockkrebs – CHMP-Zulassungsempfehlung
• 17.05.2018 Pankreaskarzinom mit BRCA1- und BRCA2-Mutationen: Phase II Studienergebnisse
• 30.05.2018 Europäische Kommission genehmigt Medikament für Frauen mit rezidivierendem Eierstockkrebs

Bauchspeicheldrüsenkrebs mit BRCA-Mutation: klinischer Nutzen

05.06.2016 Der PARP-Inhibitor Rucaparib (Markenname Rubraca), der bereits eine robuste klinische Aktivität bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom mit BRCA-Mutation zeigte, demonstrierte dies auch bei zuvor behandelten Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs mit dieser Mutation laut Ergebnissen einer klinischen Phase-II-Studie.

Bauchspeicheldrüsenkrebs mit BRCA1 und BRCA2

In der Studie wurden 19 Teilnehmer (11 Männer, 8 Frauen) im durchschnittlichen Alter von 57 Jahren mit messbarer, rezidivierender Bauchspeicheldrüsenkrebs-Erkrankung mit Rucaparib behandelt. Sie hatten zuvor wegen lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Krebs 2 – 3 Zyklen Chemotherapie erhalten. 21 Prozent der Patienten waren positiv auf BRCA1-Mutation getestet worden, 79 Prozent positiv auf BRCA2.

Die Rate der Krankheitskontrolle (definiert als partielles Ansprechen oder stabile Erkrankung für mehr als 12 Wochen) für alle Patienten betrug 32 Prozent (6 der 19 Patienten) und 50 Prozent (drei von sechs Patienten) bei Patienten, die eine vorherige Chemotherapie erhielten.

Vier Patienten zeigten eine stabile Erkrankung, neun Patienten eine progressive, und drei waren hinsichtlich des Ansprechens nicht auswertbar. Ein Patient bekam Rucaparib für 72 Wochen und setzt die Einnahme weiter fort. Das Medikament hatte ein akzeptables Sicherheitsprofil. Häufig auftretende Nebenwirkungen waren Übelkeit (63 Prozent) und Anämie (47 Prozent).

Alle Patienten, die ansprachen, hatten zuvor nur eine Chemotherapie erhalten, was darauf hindeutet, dass das Medikament bei der Behandlung eine frühe Option sein kann.

Ovarialkarzinom mit BRCA-Mutation

Jüngste Studien hatten gezeigt, dass der PARP-Inhibitor effektiv Patientinnen mit Platin-sensitivem, rezidivierendem, hochgradigem Ovarialkarzinom mit BRCA-Mutation behandeln kann. In einer Studie zeigten die Forscher, dass 69 Prozent der Patientinnen ansprachen (RECIST).

Im April 2015 erhielt Rucaparib von der US-Food and Drug Administration den Breakthrough-Status.
© arznei-news.de – Quelle: University of Pennsylvania School of Medicine, Juni 2016

US-Priority-Review bei Eierstockkrebs

28.08.2016 Clovis PARP-Inhibitor Rucaparib (Handelsname ist Rubraca) wird von der FDA in einem beschleunigten Überprüfungsverfahren für die Behandlung von Patientinnen mit bestimmten Formen von fortgeschrittenem Eierstockkrebs untersucht werden.

Die US-amerikanische Food and Drug Administration hat sich bereit erklärt, dem Medikament bei Patientinnen mit schädlichen BRCA-mutierten Tumoren – einschließlich Keimbahn und somatischen BRCA-Mutationen, und die mit zwei oder mehr Chemotherapien behandelt wurden, eine vorrangige Prüfung einzuräumen.

Wirksamkeit bei Eierstockkrebs

Die Entscheidung beruht auf Wirksamkeitsdaten aus zwei multizentrischen, einarmigen, offenen klinischen Studien; Studie 1 mit Platin-sensitiven Patientinnen und Studie 2 mit Platin-sensitiven, Platin-resistenten und Platin-refraktären Frauen.

Insgesamt lag die objektive Ansprechrate bei 54 Prozent; neun Prozent der Patientinnen zeigten ein vollständiges Ansprechen. Die mediane Dauer des Ansprechens in beiden Studien betrug 9,2 Monate.

Sicherheit bei Eierstockkrebs

Grad 3/4 unerwünschte Ereignisse (AE) bei 10 Prozent oder mehr der Patienten:

• Anämie oder niedrige Hämoglobin-Werte (25 Prozent),
• Müdigkeit / Asthenie (11 Prozent) und
• erhöhte ALT / AST ( 11 Prozent).

Die beobachteten Erhöhungen der Aspartat- und Alanin-Aminotransferase-Spiegel waren „asymptomatisch, reversibel und waren nur selten mit einem Anstieg der Bilirubin-Werte verbunden“, sagte die Firma und fügte hinzu, dass sich die Erhöhungen im Laufe der Zeit mit fortgesetzter Rucaparib-Behandlung normalisierten.

Das Medikament erhielt bereits im letzten Jahr den Breakthrough-Therapie-Status in den USA, und könnte bei den EU-Aufsichtsbehörden im vierten Quartal eingereicht werden.
© arznei-news.de – Quelle: Clovis Oncology, August 2016

Fortgeschrittener Eierstockkrebs: Beschleunigte Zulassung durch FDA

20.12.2016 Die US-Food and Drug Administration hat in einem beschleunigten Zulassungsverfahren Rubraca (aktive Substanz ist Rucaparib) für die Behandlung von Frauen mit einer bestimmten Form von Eierstockkrebs zugelassen.

Rubraca wurde für Frauen mit fortgeschrittenem Ovarialkrebs zugelassen, die mit zwei oder mehr Chemotherapien behandelt wurden und deren Tumore eine spezifische Genmutation (BRCA schädlich) aufwiesen.

Begleittest

Zugleich wurde von der FDA auch der FoundationFocus CDxBRCA Begleittest für Rubraca zugelassen, der der erste Next-Generation-Sequenzierungs- (NGS) basierte diagnostische Begleittest ist, den die FDA zugelassen hat. Der NGS-Test erkennt das Vorhandensein von schädlichen BRCA-Gen-Mutationen im Tumorgewebe von Patientinnen mit Ovarialkarzinom. Wenn eine oder mehrere der Mutationen entdeckt werden, kommt die Patientin für die Behandlung mit Rucaparib in Betracht.

Wirksamkeit bei Ovarialkarzinom

Sicherheit und Wirksamkeit des Medikaments wurden in zwei, einarmigen klinischen Studien mit 106 Teilnehmerinnen mit fortgeschrittenem BRCA-mutierten Ovarialkarzinom untersucht, die zwei oder mehrere Chemotherapien erhalten hatten.

Die BRCA-Gen-Mutationen wurden bei 96 Prozent der Studienteilnehmerinnen durch die Analyse des verfügbaren Tumorgewebes mit Hilfe des FoundationFocus CDxBRCA Diagnose-Begleittest bestätigt.

Die Studien maßen den Prozentsatz der Teilnehmerinnen, bei denen es zu einer vollständigen oder teilweisen Schrumpfung des Tumors (Gesamt-Ansprechrate) kam. 54% der mit Rubraca behandelten Patientinnen erreichten in den Studien teilweises oder vollständiges Schrumpfen des Tumors über einen Median von 9,2 Monaten.

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen von Rucaparib sind

• Übelkeit,
• Müdigkeit,
• Erbrechen,
• geringe Anzahl roter Blutkörperchen (Anämie),
• Bauchschmerzen,
• ungewöhnliche Geschmacksempfindung (Dysgeusie),
• Verstopfung,
• Appetitlosigkeit,
• Durchfall,
• geringe Anzahl an Blutplättchen (Thrombozytopenie) und
• Schwierigkeiten beim Atmen (Dyspnoe).

Das Medikament ist mit schweren Risiken verbunden, wie Knochenmark-Probleme (Myelodysplastisches Syndrom), eine Form von Blutkrebs akute myeloische Leukämie genannt und Schädigung des Fetus.
© arznei-news.de – Quelle: FDA, Dez. 2016

Ovarialkarzinom – ARIEL3: Progressionsfreies Überleben verbessert

19.06.2017 Clovis Oncology hat Daten aus der Bestätigungsstudie ARIEL3 zu Rucaparib (Handelsname ist Rubraca) veröffentlicht, in der der primäre Endpunkt des verbesserten progressionsfreien Überlebens (PFS) in jeder der drei untersuchten Populationen erreicht wurde.

Das PFS war in der Wirkstoff-Gruppe im Vergleich zu Placebo verbessert – bestätigt durch ein verblindetes unabhängiges zentrales Review (BICR), ein wichtiger sekundärer Endpunkt, schreibt das Unternehmen.

Auf der Grundlage dieser Erkenntnisse plant das Unternehmen innerhalb der nächsten vier Monate eine ergänzende New Drug Application (sNDA – erweiterter Zulassungsantrag) für eine Zweitlinien- und spätere Erhaltungstherapie für alle Frauen mit platinsensitivem Eierstockkrebs einzureichen, die auf ihre jüngste Platin-Therapie ansprachen.

ARIEL3 ist eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-3-Studie zu Rucaparib, in der 564 Frauen mit platinsensitiven, hochgradigen Ovarien-, Eileiter- oder primären Peritonealkarzinomen eingeschrieben wurden. Die primäre Wirksamkeitsanalyse untersuchte drei prospektiv definierte molekulare Untergruppen in absteigender Weise:

1. Patientinnen mit Tumor-BRCA-Mutation (tBRCAmut), einschließlich Keimbahn und somatische Mutationen von BRCA;
2. HRD-positive Patientinnen, einschließlich Patientinnen mit BRCA-Mutation und BRCA-Wildtyp mit hohem Verlust an Heterozygotie oder LOH-hohen Patientinnen; und schließlich
3. die Intent-to-Treat-Population oder alle Patientinnen, die in ARIEL3 behandelt wurden.

Die häufigsten (≥5%) behandlungsemergenten Grad 3/4 Nebenwirkungen bei allen Patienten, die mit Rucaparib in der ARIEL3-Studie behandelt wurden, waren Anämie / reduziertes Hämoglobin (19%), ALT / AST-Anstieg (11%), Asthenie / Müdigkeit (7%), Neutropenie (7%) und Thrombozytopenie (5%).
© arznei-news.de – Quelle: Clovis Oncology, Juni 2017

EU: Behandlung von rezidivierendem oder progressivem Eierstockkrebs – CHMP-Zulassungsempfehlung

23.03.2018 Der Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Zulassungsbehörde (CHMP) empfiehlt die Zulassung von Rubraca (aktive Substanz ist Rucaparib) der Firma Clovis Oncology UK Ltd als 200 mg, 250 mg und 300 mg Filmtablette für die Behandlung von rezidivierendem oder progressivem Eierstockkrebs.

Bei Zulassung wäre das Medikament indiziert als Monotherapie bei erwachsenen Patientinnen mit platinsensitivem, rezidivierendem oder progressivem BRCA-mutierten (Keimbahn und/oder somatisch) hochgradig epithelialen Eierstock-, Eileiter- oder primären Peritonealkarzinom, die mit zwei oder mehr vorherigen Linien einer platinbasierten Chemotherapie behandelt wurden und keine weitere platinbasierte Chemotherapie vertragen.
© arznei-news.de – Quelle: EMA

Europäische Kommission genehmigt Medikament für Frauen mit rezidivierendem Eierstockkrebs

30.05.2018 Clovis Oncology Inc. berichtet, dass die Europäische Kommission Rubraca (Rucaparib) als Monotherapie für erwachsene Patientinnen mit platinsensitiver, rezidivierter oder progressiver BRCA-mutierter (Keimbahn und/oder somatischer), hochgradiger epithelialer Ovarial-, Eileiter- oder primärer Peritonealkrebsbehandlung zugelassen hat, die mit zwei oder mehr vorherigen Linien einer platinbasierten Chemotherapie behandelt wurden und keine weitere platinbasierte Chemotherapie vertragen können.

Im Rahmen dieser bedingten Zulassung sind bestimmte Bestätigungsverpflichtungen nach der Markteinführung erforderlich.

Zulassungstudien

Die EU-Zulassung basiert auf Daten aus zwei multizentrischen, einarmigen, offenen, klinischen Studien – Studie 10 (NCT01482715) und ARIEL2 (NCT01891344) – mit Frauen mit fortgeschrittenem BRCA-mutierten Eierstockkrebs, die nach zwei oder mehr vorherigen Chemotherapien fortgeschritten waren.

Alle Patientinnen erhielten Rubraca oral 600 mg zweimal täglich als Monotherapie. Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zur inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Das primäre Wirksamkeitsmaß beider Studien war die objektive Ansprechrate (ORR), die vom Prüfer nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 bewertet wurde.

Basierend auf der Beurteilung des Ansprechens durch den Prüfer zeigte Rucaparib eine objektive Ansprechrate (ORR) von 54,7% in der primären Wirksamkeitspopulation (N=106) und 64,6% in der platinsensitiven Population (N=79). Die Ansprechrate der unabhängigen Röntgenuntersuchung stimmte mit der vom untersuchenden Arzt festgestellten Ansprechrate überein.

Unerwünschte Ereignisse

Unerwünschte Reaktionen bei ≥ 20% der Patienten, die Rucaparib erhielten, waren Müdigkeit/Asthenie, Übelkeit, Kreatininin-Elevationen, ALT-Elevationen, AST-Elevationen, Erbrechen, Anämie, verminderter Appetit, Dysgeusie, Durchfall und Thrombozytopenie.

Die meisten Nebenwirkungen waren leicht bis mittelschwer (Grad 1 oder 2).

Die Nebenwirkungen von ≥ Grad 3 bei > 5% der Patienten waren Anämie (23%), erhöhte ALT (10%), Müdigkeit/Asthenie (9%), Neutropenie (9%) und Thrombozytopenie (5%).

Die einzige schwerwiegende Nebenwirkung, die bei >2% der Patienten auftrat, war Anämie (5%).

Nebenwirkungen, die am häufigsten zu einer Dosisreduktion oder -unterbrechung führten, waren Anämie (22%), Müdigkeit/Asthenie (19%) und Übelkeit (15%).

Unerwünschte Reaktionen, die zu einem dauerhaften Abbruch führten, traten bei 8% der Patienten auf, wobei Asthenie/Müdigkeit die häufigste Nebenwirkung war, die zu einem dauerhaften Abbruch führte.
© arznei-news.de – Quellenangabe: Clovis Oncology Inc.