Idelalisib (Zydelig)

Idelalisib ist ein Phosphatidylinositol-3-kinase delta Hemmer und wird bei chronisch lymphatischer Leukämie, rezidivierendem follikulären B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom und rezidivierendem kleinzelligen B-Zell-Lymphom eingesetzt. Handelsname ist Zydelig. ATC Code ist L01XX47.

• Nebenwirkungen
• 23.07.2014 FDA genehmigt Zydelig; Sicherheit / Wirksamkeit bei CLL; Sicherheit / Wirksamkeit bei FL / SLL
• 25.07.2014 EU-Zulassungsempfehlung – 22.09.2014: EU-Zulassung
• 05.01.2015 IQWiG: Kein belegter zusätzlicher Nutzen von Zydelig
• 11.12.2015 Zwischenergebnisse aus Phase 3 CLL-Studie
• 27.02.2016 Der CHMP der EMA empfiehlt die Zulassung zu erweitern auf die Verabreichung in Kombination mit einem anti-CD20 monoklonalen Antikörper (Rituximab oder Ofatumumab) zur Behandlung von CLL.
• 14.03.2016 EU-Sicherheitsüberprüfung wegen schwerer Nebenwirkungen
• 26.03.2016 Rote-Hand-Brief: Anwendungseinschränkungen bei CLL und FL
• 09.07.2016 Nutzen überwiegt Risiken bei Behandlung von Blutkrebs
• 23.02.2018 CHMP-Empfehlung: Entzug der Zulassung für die Indikation bei CLL in Kombination mit den Krebsmedikamenten Rituximab und Bendamustin

FDA genehmigt Zydelig

Die US Food and Drug Administration hat heute Zydelig (Wirkstoff Idelalisib) für die Behandlung von Patienten mit Blutkrebs genehmigt.

Idelalisib: chemische Strukturformel

Zydelig wurde zur Behandlung von Patienten zugelassen, deren chronische lymphatische Leukämie (CLL) wieder aufgetreten ist (Rückfall). In Kombination mit Rituxan (Rituximab) wurde Zydelig bei Patienten eingesetzt, bei denen Rituximab allein durch andere Vorerkrankungen (Komorbiditäten) als angemessen angesehen werden würde.

Die FDA hat für Zydelig eine beschleunigte Zulassung zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem follikulären B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom und rezidivierendem kleinzelligen B-Zell-Lymphom (eine andere Art von Non-Hodgkin-Lymphom) erwirkt. Idelalisib soll bei Patienten eingesetzt werden, die bereits mindestens zwei systemische Therapien erhalten haben.

Sicherheit/Wirksamkeit bei CLL

Sicherheit und Wirksamkeit von Idelalisib bei rezidivierender CLL wurden in einer klinischen Studie mit 220 Teilnehmern evaluiert. Die Teilnehmer wurden nach dem Zufallsprinzip einer Behandlung mit Zydelig plus Rituximab oder Placebo plus Rituximab zugeteilt.

Die Studie wurde aufgrund der Wirksamkeit nach der ersten vorgegebenen Zwischenanalyse gestoppt, die zeigte, dass mit Zydelig/Rituximab behandelte Teilnehmer 10,7 Monate ohne Fortschreiten der Krankheit (progressionsfreies Überleben) lebten im Vergleich zu 5,5 Monaten bei den Teilnehmern mit Placebo/Rituximab-Behandlung. Die Ergebnisse einer zweiten Zwischenanalyse zeigten ebenfalls eine statistisch signifikante Verbesserung für Idelalisib/Rituxan im Vergleich zur Placebo/Rituximab-Behandlung.

Sicherheit/Wirksamkeit bei FL / SLL

Zydeligs Sicherheit und Wirksamkeit bei Behandlung von rezidivierendem follikulären B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (FL) und rezidivierendem kleinzelligen B-Zell-Lymphom (SLL) wurden in einer klinischen Studie mit 123 Teilnehmern mit langsam wachsenden (indolenten) Non-Hodgkin-Lymphom etabliert.

Alle Teilnehmer wurden mit Zydelig behandelt und auf das vollständige oder teilweise Verschwinden des Krebs nach der Behandlung (objektive Ansprechrate) evaluiert. Die Ergebnisse zeigten, dass 54 Prozent der Teilnehmer mit rezidiviertem FL und 58 Prozent der Teilnehmer mit SLL objektiv ansprachen.

Nebenwirkungen / unerwünschte Arzneiwirkungen

Zydelig informiert in einer Verpackungswarnung Patienten und Angehörige der Gesundheitsberufe über tödliche und schwere Toxizitäten einschließlich Lebertoxizität, Durchfall und Darmentzündung (Colitis), Lungenentzündung (Pneumonie) und Darm-Perforation, die bei mit Zydelig behandelten Patienten auftreten können.

Häufige Nebenwirkungen sind

• Durchfall,
• Fieber,
• Müdigkeit,
• Übelkeit,
• Husten,
• Lungenentzündung,
• Bauchschmerzen,
• Schüttelfrost und
• Hautausschlag.
• Häufige Laboranomalien inklusive verringertes Niveau der weißen Blutkörperchen (Neutropenie),
• hohe Triglyceride im Blut (Hypertriglyzeridämie),
• hoher Blutzuckerspiegel (Hyperglykämie) und
• erhöhte Leberenzymwerte.

© arznei-news.de – Quelle: FDA, Juli 2014

EU-Zulassungsempfehlung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Zulassungsbehörde (CHMP) empfiehlt, Zydelig für die Behandlung zweier Formen von Blutkrebs zuzulassen.

Die Zulassungempfehlung gilt für die Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie und Patienten mit refraktärem follikulären Lymphom.

Aktive Substanz des Medikaments ist Idelalisib, ein PI3K-Hemmer mit guten Therapieergebnissen bei B-Zell-Tumoren. Das Medikament wurde bereits vor wenigen Tagen von der US-FDA zugelassen (s.o.).

Ein Pharmakovigilanz-Plan für Zydelig soll als Teil der Zulassung implementiert werden.
© arznei-news.de – Quelle: EMA, Juli 2014

Update 22.09.2014: EU-Zulassung

Patienten mit dem unheilbaren Blutkrebs chronisch lymphatische Leukämie (CLL) und follikulärem Lymphom (FL) haben nun eine neue Behandlungsoption in Europa durch die Zulassung von Gileads Zydelig (Wirkstoff Idelalisib) erhalten.

Für CLL kann das Medikament jetzt neben Rituxan (Rituximab) bei Patienten eingesetzt werden, die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben und auch bei jenen, die eine 17p-Deletion oder TP53-Mutation haben und nicht für eine Chemo-Immuntherapie infrage kommen.

Für FL hat Zydelig die Zulassung als Monotherapie bei Patienten bekommen, die nicht auf zwei vorherige Behandlungslinien ansprochen haben.
© arznei-news.de – Quelle: EU, September 2014

IQWiG: Kein belegter zusätzlicher Nutzen von Zydelig

05.01.2015 Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) konnte in seiner Überprüfung der zur Verfügung gestellten Studiendaten keinen belegten zusätzlichen Nutzen von Zydelig (Wirkstoff Idelalisib) bei Patienten mit einem follikulären Lymphom oder einer Chronisch Lymphatischen Leukämie im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichsbehandlung finden.

Laut IQWiG konnte ein zusätzlicher Nutzen von “Idelalisib für keine der Indikationen beziehungsweise vom Gemeinsamen Bundesausschuss unterschiedenen Therapiesituationen” durch die vorgelegten Studien belegt werden (keine geeigneten Daten).
© arznei-news.de – Quelle: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), 03.01.2015

Zwischenergebnisse aus Phase 3 CLL-Studie

11.12.2015 Gilead hat Ergebnisse aus einer vorgegebenen Zwischenanalyse einer Phase-3-Studie zur Bewertung von Zydelig in Kombination mit Bendamustin und Rituximab (BR) bei Patienten mit vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) veröffentlicht.

Progressionsfreies Überleben

Die Analyse ergab eine Verringerung des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod (progressionsfreies Überleben, PFS) bei Patienten, die Idelalisib zzgl. BR einnahmen,  um 67% im Vergleich zu Placebo und BR. Zusätzlich wurden alle sekundären Endpunkte, einschließlich der Gesamtüberlebenszeit (OS), mit statistischer Signifikanz in dieser Zwischenanalyse erreicht.

Studie 115 enthielt 416 erwachsene Patienten mit vorbehandelter CLL, deren Erkrankung weniger als 36 Monate nach Abschluss der vorherigen Therapie fortgeschritten war, und die nicht refraktär gegenüber Bendamustin waren. Diese Patienten wurden randomisiert und erhielten sechs Zyklen BR über 24 Wochen entweder mit Idelalisib 150 mg oder Placebo oral zweimal täglich bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität.

Der primäre Endpunkt war PFS, definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zur Krankheitsprogression oder Tod, beurteilt von einem unabhängigen Prüfungsausschuss. Der mediane PFS für Idelalisib zzgl. BR einnehmende Patienten war 23,1 Monate gegenüber 11,1 Monate für Patienten, die Placebo plus BR erhielten. Unter den Patienten mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation gab es eine 50%ige Reduktion des Risikos der Krankheitsprogression oder Tod.

Gesamtüberleben (OS)

Die Studie fand auch einen statistisch signifikanten Vorteil beim Gesamtüberleben (OS) mit einer Reduktion von 45% der Sterblichkeit bei Patienten, die Zydelig + BR einnahmen, im Vergleich zu Personen, die BR allein einnahmen. Das mediane OS wurde in keiner Behandlungsgruppe erreicht. Die Gesamtansprechrate (ORR) betrug 68% im Idelalisib-Arm und 45% in der Kontrollgruppe.

Nebenwirkungen

Grad ≥3 Nebenwirkungen für die Idelalisib + BR und Placebo + BR Arme jeweils umfassten u.a.:

• Neutropenie (60% vs. 46%),
• febrile Neutropenie (20% vs. 6%) und
• Durchfall (7% vs. 2%).

Grad ≥3 Erhöhungen der ALT und AST traten bei 21 bzw. 16% der Patienten auf, die Idelalisib + BR erhielten, verglichen mit 3% bzw. 3% bei denen, die BR allein erhielten.
© arznei-news.de – Quelle: Gilead, Dez. 2015

EU-Sicherheitsüberprüfung wegen schwerer Nebenwirkungen

14.03.2016 Die Europäischen Regulierungsbehörden haben eine Sicherheitsüberprüfung des Krebsmedikaments Idelalisib begonnen, nachdem schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen in klinischen Studien beobachtet wurden.

Das Medikament ist derzeit in der Europäischen Union unter dem Namen Zydelig für die Behandlung der seltenen Blutkrebsformen chronisch lymphatische Leukämie (CLL) und follikuläres Lymphom (zu Non-Hodgkin-Lymphomen oder NHL gehörend) zugelassen.

Schwere unerwünschte Wirkungen

Aber drei klinische Studien, die das Medikament in Kombination mit anderen Krebsmedikamenten untersuchten, haben eine erhöhte Rate schwerer Nebenwirkungen – einschließlich Todesfälle – gezeigt, vor allem aufgrund von Infektionen, sagte die Europäische Arzneimittel-Agentur.

CLL- und NHL-Studien

Die Studien mit Patienten mit CLL und indolentem Non-Hodgkin-Lymphom untersuchten allerdings Kombinationen mit noch nicht genehmigten Arzneimitteln (in der CLL-Studie) bzw. es wurden NHL-Patienten behandelt, deren Krankheitsmerkmale sich von denen bei den derzeit zugelassenen Indikationen unterschieden.

Die EMA sagte, sie wird nun die Daten aus diesen Studien überprüfen, um festzustellen, ob die Ergebnisse irgendwelche Auswirkungen auf die bereits zugelassenen Indikationen von Idelalisib haben, und erwägt auch, ob weitere Sofortmaßnahmen erforderlich sind, während die Überprüfung im Gange ist.

Das Medikament trägt bereits eine Black-Box-Warnung, die auf die schwerwiegenden Risiken im Zusammenhang mit der Verwendung – einschließlich potenziell tödlicher Leberprobleme – hinweist.
© arznei-news.de – Quelle: EMA, März 2016