Alirocumab (Praluent)

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Alirocumab (auch bekannt unter REGN727 / SAR236553) ist ein monoklonaler Antikörper, der zur Behandlung von Hypercholesterinämie von Regeneron und Sanofi entwickelt wurde. Markenname ist Praluent.

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Positive Ergebnisse aus ersten Alirocumab Phase-3-Studien

13.01.2015 Erste Phase-3-Studien berichten über positive Resultate bei mit Alirocumab (Markenname Praluent) behandelten Patienten mit Hypercholesterinämie. Primäre Endpunkte in zwei Studien erreicht.

Regeneron Pharmaceuticals und Sanofi haben bekanntgegeben, dass zwei neue ODYSSEY Studien, welches die ersten Phase-3-Studien für die Evaluierung von Alirocumab (verabreicht alle vier Wochen) sind, ihre primären Endpunkte erreicht haben.

Die Studien verglichen die Reduktion vom Ausgangswert des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C, oder “schlechtes” Cholesterin) nach 24 Wochen mit Alirocumab im Vergleich zur Placebo-Behandlung bei Patienten mit Hypercholesterinämie. Alirocumab ist ein experimenteller, monoklonaler Antikörper, der auf PCSK9 (Proproteinkonvertase Subtilisin / Kexin Typ 9) abzielt.

In den neuen monatlichen Dosierungsstudien ODYSSEY CHOICE I und CHOICE II war die durchschnittliche Senkung des LDL-C gegenüber dem Ausgangswert wie die in den vorangegangenen Phase-3-Studien, bei denen Alirocumab jede zweite Woche verabreicht wurde, sagte Bill Sasiela von Regeneron.

ODYSSEY CHOICE I

ODYSSEY CHOICE I untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Alirocumab bei 803 Patienten mit Hypercholesterinämie mit mittleren bis hohen kardiovaskulären (CV) Risiko. Sie verglich Alirocumab 300 mg alle vier Wochen mit einer Placebobehandlung. Mehr als zwei Drittel (68 Prozent) der Patienten erhielten auch eine Statin-Therapie.

ODYSSEY CHOICE II

ODYSSEY CHOICE II untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Alirocumab bei 233 Patienten mit Hypercholesterinämie mit hohem CV Risiko und / oder einer Intoleranz gegenüber zwei oder mehreren Statinen. Sie verglich Alirocumab 150 mg alle vier Wochen mit einer Placebobehandlung. Keiner der Patienten erhielt eine Statintherapie.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen in den Studien (die bei mindestens 5 Prozent der mit Alirocumab behandelten Patienten auftraten) waren

  • Reaktionen an der Injektionsstelle,
  • Kopfschmerzen,
  • Infektionen der oberen Atemwege,
  • Gelenkschmerzen,
  • Übelkeit,
  • Sinusitis,
  • Schmerzen in den Extremitäten und
  • Müdigkeit.

Im Vergleich zur Placebogruppe traten die Reaktionen an der Injektionsstelle häufiger in den Alirocumab-Gruppen auf.

In beiden Studien wechselten die mit Praluent behandelten Patienten, die nicht ihre vorgegebenen LDL-C-Ziele erreichten, oder die nicht zumindest eine 30-prozentige Reduzierung der LDL-C-Spiegel von der Basislinie erreichten, auf 150 mg Alirocumab alle zwei Wochen nach 12 Wochen.

Regeneron und Sanofi haben außerdem vermeldet, dass der Zulassungsantrag zur Überprüfung von Praluent von der EMA akzeptiert wurde.
© arznei-news.de – Quelle: Regeneron Pharmaceuticals, Jan. 2015

EMA-Zulassungsempfehlung bei Hypercholesterinämie und Dyslipidämie

24.07.2015 Der Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Zulassungsbehörde (CHMP) empfiehlt die Zulassung von Praluent 75 mg / ml und 150 mg / ml Injektionslösung in Fertigspritzen und Fertigpens (aktive Substanz ist Alirocumab) der Firma sanofi-aventis groupe für die Behandlung von primärer Hypercholesterinämie (heterozygote familiäre und nicht-familiäre) und gemischter Dyslipidämie.

Indikation

Praluent wäre bei Zulassung bei Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygote familiäre und nicht-familiäre) oder gemischter Dyslipidämie als Ergänzung zu einer Diät indiziert:

  • in Kombination mit einem Statin oder Statin mit weiteren lipidsenkenden Therapien bei Patienten, die nicht die LDL-C Ziele mit der maximal tolerierten Dosis eines Statins erreichen, oder
  • allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten, die Statin-intolerant sind, oder für die ein Statin kontraindiziert ist.

Die Wirkung von Alirocumab auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde noch nicht erfasst. Die Nebenwirkungen sind hier aufgeführt.
Quelle: EMA, Juli 2015

EU-Zulassung für Behandlung von Hypercholesterinämie

28.09.2015 Die Europäische Kommission hat Sanofis/Regenerons Praluent zur Verbesserung der “schlechten” Cholesterinwerte bei bestimmten Patienten zugelassen, die auf Statine nicht ansprechen oder sie nicht vertragen.

Das Arzneimittel Alirocumab ist damit für die Behandlung von primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie als Ergänzung zu einer Diät, entweder zusammen mit einem Statin-basierten Regime oder allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien angezeigt, wenn Statine nicht eingesetzt werden können.

Damit ist Praluent das zweite in der PCSK9-Hemmer Klasse auf dem EU-Markt und tritt in die Fußstapfen von Amgens Repatha (Evolocumab), das seine Zulassung im Juli für die gleiche erwachsene Zielgruppe sowie bei Patienten im Alter von 12 Jahre und älter erhalten hat.

Trotz der weit verbreiteten Verfügbarkeit von Statinen und anderen Lipid-Senker, bleibt ein hoher Cholesterinspiegel ein großes Problem in Europa, wo die Prävalenz (54%) höher als irgendwo sonst auf der Welt ist. Die Unternehmen hoffen, dass Praluent dazu beitragen wird, bestehende Lücken in der Behandlung anzugehen, nachdem das Medikament durchgehend seine Fähigkeit zeigte, den Cholesterinspiegel über mehrere klinische Studien zu senken.

In allen 10 klinischen Phase III Studien – auf denen die Zulassung basierte – hat das Medikament die primären Endpunkte erreicht. In den Placebo-kontrollierten Studien, rangieren die durchschnittlichen LDL-Cholesterin-Senkungen für die Praluent-Gruppe von 46% bis 61%. In der Ezetimib (Merck & Cos Zetia) kontrollierten Studie mit Praluent als Zusatztherapie zu Statin, war der durchschnittliche Rückgang 51% nach 24 Wochen, während in den Ezetimib-Studien mit Patienten nicht auf Statine, die durchschnittliche Reduktion 45% – 47% betrug.

Derzeit wird in der laufenden ODYSSEY Outcome-Studie die Fähigkeit von Praluent untersucht, die wichtigsten kardiovaskulären Ereignisse zu reduzieren; vollständige Ergebnisse werden aber nicht vor dem Jahr 2017 erwartet.
© arznei-news.de – Quelle: Sanofi, Sept. 2015

Positive Ergebnisse bei Patienten in LDL-Apherese-Therapie

27.03.2016 Regeneron und Sanofi berichten über positive Ergebnisse aus der Phase-III-Studie ODYSSEY ESCAPE zur Evaluierung von Praluent (Injektion) bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH), deren Cholesterinspiegel eine dauerhafte wöchentliche oder zweiwöchentliche Apherese-Therapie erforderlich macht.

ODYSSEY ESCAPE – Vergleich mit Placebo

Die abgeschlossene placebo-kontrollierte Phase III Studie ODYSSEY ESCAPE mit 62 Patienten wurde an 14 Behandlungszentren in den USA und Deutschland durchgeführt. Diese Patienten erhielten auf regelmäßiger Basis Apherese-Therapie in festen Intervallen jede Woche oder alle 2 Wochen vor der Randomisierung. Die Patienten erhielten zufällig Praluent 150 mg subkutan alle 2 Wochen oder Placebo zusätzlich zu ihrer bestehenden Behandlung.

Die doppelblinde Behandlungsphase fasste zwei Intervalle zusammen: In den ersten 6 Wochen blieben die Patienten auf ihrem etablierten Apherese-Zeitplan wie zu Beginn der Studie und für die folgenden 12 Wochen wurde die Apherese-Frequenz auf Grundlage des LDL-Cholesterin-Ansprechens der Behandlung eingestellt. ESCAPE ist Teil des übergeordneten Phase-III-ODYSSEY-Programms mit mehr als 25.000 Patienten.

Reduktion der Apheresetherapie

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt: Patienten, die den Wirkstoff Alirocumab erhielten, reduzierten deutlich die Häufigkeit ihrer Apheresetherapie (um 75%) im Vergleich zu Placebo. 63 Prozent der mit dem Wirkstoff behandelten Patienten benötigten keine Apherese mehr im Vergleich zu 0% der Placebo-Patienten. Apherese ist ein Verfahren, bei dem LDL-Cholesterin aus dem Blut entfernt wird – in einem Verfahren ähnlich wie bei der Nierendialyse. Sie ist invasiv, teuer und für einige Patienten belastend.

Unerwünschte Ereignesse in ESCAPE

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in der Studie waren Müdigkeit, Nasopharyngitis, Durchfall, Myalgie, obere Atemwegsinfektionen, Kopfschmerzen, Gelenkschmerzen, und Rückenschmerzen.
© arznei-news.de – Quelle: Regeneron, Sanofi, März 2016

Verringerte Apherese-Raten bei familiärer Hypercholesterinämie

29.08.2016 Laut einer im Fachblatt The European Heart Journal und auf dem ESC Congress 2016 veröffentlichten Studie der Universität Kansas konnte Alirocumab (Markenname ist Praluent) bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) kostspielige und zeitraubende Apherese-Behandlungen reduzieren.

Die Studie beinhaltete 62 Patienten HeFH aus 14 Zentren in den USA und Deutschland, die entweder wöchentlich oder alle 2 Wochen einer Apherese (‘Blutwäsche’) unterzogen wurden.

Sie wurden randomisiert und erhielten entweder subkutane Alirocumab-Injektionen von  150 mg (n = 41) oder Placebo (n = 21) alle 2 Wochen 18 Wochen lang, während sie weiter ihre lipidsenkenden Medikamente einnahmen.

Am Ende der Studie zeigten die mit Alirocumab behandelten Patienten eine Apherese-Reduktion um 75% im Vergleich zu denen, die Placebo erhielten (P <0,0001).

63,4% der mit dem Wirkstoff behandelten Patienten beendeten die Apherese gänzlich (im Vergleich zu keinem in der Placebo-Gruppe) und 92,7% konnten mindestens die Hälfte der Behandlungen auslassen (im Vergleich zu 14,3% im Placebo-Arm).

Die unerwünschten Ereignisse waren im Allgemeinen nicht schwer und in beiden Gruppen ähnlich (75,6% bei den Alirocumab-Patienten vs. 76,2% bei den Placebo-Patienten).
© arznei-news.de – Quelle: The European Heart Journal, ESC Congress 2016, August 2016

ODYSSEY-DM-Studien zeigen positive Resultate

12.06.2017 Sanofi und Regeneron haben neue Daten vorgestellt, die die Sicherheit und Wirksamkeit des PCSK9-Inhibitors Praluent (Wirkstoff Alirocumab) bei der Senkung des Cholesterins bei Patienten mit Diabetes unterstützen.

Daten aus zwei Phase IIIb / IV ODYSSEY-DM-Studien zeigen, dass, wenn das Medikament einer Statin-Therapie zur Behandlung von Patienten mit Diabetes hinzugefügt wurde, der Spiegel niedrig-dichten Lipoprotein-Cholesterols (LDL-C) signifikant reduziert wurde.

In einer Studie erreichte Praluent in Kombination mit der maximal tolerierten Dosis von Statinen eine Reduktion des LDL-C um 48,2 Prozent zur Baseline im Vergleich zu einem 0,8 Prozent Anstieg unter Placebo, während in der anderen das Medikament der üblichen Standardbehandlung bei der Senkung von non-HDL-Cholesterin (37,3 Prozent gegenüber 4,7 Prozent) überlegen war.

Rund 80 Prozent der Patienten erreichten ihre LDL-C-Ziele mit Praluent 75 mg alle zwei Wochen in der ODYSSEY DM-INSULIN-Studie, während in ODYSSEY DM-DYSLIPIDEMIA 64 Prozent der Patienten die Lipid-Ziele mit der gleichen Dosis des Medikaments erreichten.

Die Mehrheit der Patienten mit Diabetes entwickeln atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen (ASCVD), und trotz der aktuellen Standardbehandlungen werden fast 70 Prozent der über 65-Jährigen an Herzerkrankungen und 16 Prozent durch einen Schlaganfall sterben, schreiben die Unternehmen.

Insgesamt zeigte sich Alirocumab in den Studien in der Regel gut verträglich, wobei behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse zwischen den beiden Gruppen ähnlich waren, und es keine neuen Sicherheitssignale gab, schreiben die Pharmaunternehmen.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Nasopharyngitis, Myalgie, Arthralgie und Husten, während der Einsatz des Medikaments neben Insulin ebenfalls als sicher angesehen wird.
© arznei-news.de – Quelle: Sanofi und Regeneron, Juni 2017

Verringert Mortalität, Sterberisiko

12.03.2018 Praluent (Wirkstoff Alirocumab) hat in der Odyssey-Outcomes-Studie das Risiko von Tod und Herzinfarkt bei Hochrisikopatienten verringert.

Die Odyssey-Outcomes-Studie, die ihren primären Endpunkt erreichte, wurde mit fast 19.000 Patienten durchgeführt, die vor kurzem ein akutes Koronarsyndrom, wie z.B. einen Herzinfarkt, hatten.

Das Medikament zeigte, dass es das Gesamtrisiko schwerer unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse um 15% reduzierte – der primäre Endpunkt der Studie.

Hochrisikopatienten, die einer Praluent-Injektion in Kombination mit maximal verträglichen Statinen unterzogen wurden, wiesen im Vergleich zu Patienten, die nur mit maximal verträglichen Statinen behandelt wurden, signifikant geringere schwerwiegende kardiovaskuläre Nebenwirkungen auf.

Die Studie untersuchte die Wirkung von Alirocumab auf das Auftreten von schweren unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten, bei denen 1-12 Monate vor der Einschreibung in die Studie ein akutes Koronarsyndrom aufgetreten war und die bereits mit maximal verträglichen Statinen behandelt wurden.

Die Patienten wurden gleichermassen randomisiert auf entweder Praluent- oder Placebo-Injektionen, wobei die Behandlungsdauer durchschnittlich 2,8 Jahre betrug.
© arznei-news.de – Quellenangabe: Regeneron

Bei Herzinfarkt-Überlebenden reduziert das Medikament die Wahrscheinlichkeit eines zweiten Herzinfarkts oder Schlaganfalls

08.11.2018 Laut einer im New England Journal of Medicine veröffentlichten Studie mit 18.924 Patienten aus 57 Ländern, die kürzlich einen Herzinfarkt erlitten hatten oder von einem bedroht waren, konnte das cholesterinsenkende Medikament Alirocumab (Handelsname Praluent) die Wahrscheinlichkeit zusätzlicher Herzprobleme oder Schlaganfälle reduzieren.

Trotz hoher Statindosen – erhöhter LDL-Cholesterinspiegel

Die Studie enthielt Patienten, die mindestens 40 Jahre alt waren, mit einem Herzinfarkt oder einem drohenden Herzinfarkt (instabile Angina) ins Krankenhaus eingeliefert worden waren und trotz hoher Statindosen einen LDL-Cholesterinspiegel von mindestens 70 mg pro Deziliter aufwiesen.

Die Hälfte der Patienten erhielten alle zwei Wochen Alirocumab durch Selbstinjektion unter die Haut, die andere Hälfte erhielt Placebo. Die Patienten wurden durchschnittlich fast drei Jahre lang beobachtet.

Senkung des LDL-Cholesterinspiegels

Während dieser Zeit betrug der LDL-Cholesterinspiegel durchschnittlich 40 bis 66 mg pro Deziliter bei Patienten unter Alirocumab, verglichen mit 93 bis 103 mg pro Deziliter unter Placebo.

Herz-Kreislauf-Ereignisse

Der Tod durch koronare Herzkrankheit, ein weiterer Herzinfarkt oder eine Episode einer instabilen Angina oder ein Schlaganfall ereignete sich bei 903 Patienten unter Alirokumab, verglichen mit 1.052 Patienten unter Placebo, was einer Risikoreduktion von 15% entspricht.

Juckreiz, Rötung oder Schwellungen

In der Studie war Alirocumab sicher und allgemein gut verträglich. Häufige Nebenwirkungen des Medikaments waren Juckreiz, Rötung oder Schwellungen an der Injektionsstelle – meist leicht. Sie traten bei 3,8 Prozent der Patienten auf, die den Wirkstoff erhielten, verglichen mit 2,1 Prozent der Patienten, die das Placebo erhielten.
© arznei-news.de – Quellenangabe: New England Journal of Medicine – DOI: 10.1056/NEJMoa1801174

Etablierte atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankung

01.02.2019 Der CHMP empfiehlt die Erweiterung der Zulassung für Praluent auf die Behandlung von Erwachsenen mit etablierten atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, um das kardiovaskuläre Risiko durch Senkung des LDL-C-Spiegels zu reduzieren, als Ergänzung zur Korrektur anderer Risikofaktoren:

  • in Kombination mit der maximal verträglichen Dosis eines Statins mit oder ohne andere lipidsenkende Therapien oder,
  • allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten, die eine Statinunverträglichkeit aufweisen oder bei denen ein Statin kontraindiziert ist.

© arznei-news.de – Quellenangabe: EMA

Update 18.03.2019: Genehmigung

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