Apremilast (Otezla)

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Apremilast ist ein Arzneimittel der Firma Celgene im Versuchsstadium, welches bei Spondylitis ankylosans, Psoriasis und Psoriasisarthritis eingesetzt werden soll. Es ist ein Entzündungshemmer. ATC-Code ist L04AA32; Markenname ist Otezla.

Erfahrungen, Erfahrungsberichte zu diesem Medikament

Otezla bei Psoriasis/-arthritis

*Update FDA-Zulassungserweiterung auf Plaque-Psoriasis (s.u.)* Celgene hat Daten veröffentlicht, dass ihr experimentelles Medikament Apremilast “bedeutende Verbesserungen” bezüglich der Zeichen und Symptome von Psoriasis-Arthritis langfristig bewirkt.

Psoriasis

Die National Psoriasis Foundation in den USA sagt, dass Schuppenflechte eine dermatologische Krankheit ist, die stark schuppende, punktförmige bis handtellergroße rote Hautstellen verursacht, und etwa 7,5 Millionen Menschen in den USA (4-5%) und etwa 2-3% der Menschen in Europa leiden unter dieser Krankheit.

Weitere Anwenungsgebiete von Apremilast

Celgene hat auch dasselbe Medikament auf die Behandlung von Psoriasis-Arthritis getestet, und denkt, das Medikament für die Behandlung anzuwenden. Das Unternehmen untersucht Apremilast auch auf die Anwendung bei

  • Morbus Bechterew,
  • Morbus Adamantiades-Behçet und
  • rheumatoide Arthritis.

Reduktion der Symptome von Psoriasis-Arthritis

Apremilast

Strukturformel Apremilast

Die Phase III Daten wurden auf dem jährlichen Meeting des europäischen Kongress der Rheumatologie in Spanien veröffentlicht. Sie zeigen eine Reduktion der Symptome und Anzeichen der Erkrankung nach 52 Wochen der Behandlung mit Apremilast: 63% der Patienten, die 20 mg des Arzneimittels zweimal täglich erhielten, und 55% derjenigen, die 30 mg Apremilast zweimal täglich einnahmen, erreichten eine 20% Reduktion der Symptome von Psoriasis-Arthritis.

Ähnliche Verbesserungen wurden auch bei den ACR 50 und ACR 70 Punktescores im Verlaufe der Zeit beobachtet, sagte Celgene.

Sicherheit, Toleranz und Nebenwirkungen von Apremilast

Außerdem ähnelte das Sicherheits- und Toleranzprofil des Medikaments während der 52 Wochen der Behandlung dem der Placebogruppe des Versuchs (0-24 Wochen) und dem anderer Studien, sagte Celgene.

Die Firma bemerkte auch, dass es keine Sicherheitssignale in Bezug auf größere Herzprobleme, Bösartigkeiten einschließlich Lymphomen oder systemischer opportunistischer Infektionen gab und keine Fälle von Tuberkulose-Reaktivierungen berichtet wurden.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen von Apremilast waren:

  • Übelkeit,
  • Diarrhöe,
  • Kopfschmerzen, Spannungskopfschmerz,
  • URTI (Upper respiratory tract infections – Infektionen der oberen Atemwege) und
  • Nasopharyngitis.

© arznei-news.de – Quelle: Celgene, Juni 2013

Update 22.03.2014*** FDA-Zulassung von Otezla

Die US Food and Drug Administration hat Otezla mit der aktiven Substanz Apremilast für die Behandlung von Erwachsenen mit aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA) zugelassen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit des Medikaments wurden in drei klinischen Studien mit 1.493 Patienten mit aktiver PsA ausgewertet. Mit Apremilast behandelte Patienten zeigten Verbesserungen bei Anzeichen und Symptomen der Psoriasisarthritis, einschließlich schmerzhafter und geschwollener Gelenke und körperlichen Funktionen, im Vergleich zur Placebobehandlung.

Mit Otezla behandelte Patienten sollten ihr Gewicht regelmäßig von einem Arzt prüfen lassen – unerklärliche oder klinisch signifikante Gewichtsverluste sollten untersucht und davon eine Fortführung der Behandlung abhängig gemacht werden.

© arznei-news.de – Quelle: FDA, März 2014

EU-Zulassungsempfehlung u. Zulassung für Otezla bei Psoriasis

21.11.2014 Der Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Zulassungsbehörde (CHMP) empfiehlt, Otezla (aktive Substanz Apremilast) 10 mg, 20 mg, 30 mg Filmtabletten der Firma Celgene Europe Limited für die Behandlung von Psoriasis zuzulassen.

Otezla soll allein oder in Kombination mit Disease Antirheumatika (DMARDs) bei Erwachsenen mit aktiver Psoriasis-Arthritis gegeben werden, die unzureichend auf oder intolerant gegenüber einer vorherigen DMARD-Therapie waren, und für die Behandlung von mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis bei erwachsenen Patienten eingesetzt werden, die nicht reagierten auf oder die eine Kontraindikation oder eine Intoleranz gegen andere systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat oder Psoralen und Ultraviolett-A-Licht (PUVA) haben.

Ein Pharmakovigilanz-Plan für Otezla soll als Teil der Zulassung implementiert werden.

Psoriasis und Psoriasisarthritis: EU-Zulassung für Otezla

Die Europäische Kommission hat Otezla (aktive Substanz ist Apremilast) von der Celgene Corp die Zulassung für die Behandlung von Psoriasis und Psoriasis-Arthritis erteilt.

Genauer gesagt, hat die EC die Marktzulassung für die Behandlung von mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen, die nicht auf systemische Therapien wie Ciclosporin, Methotrexat oder Psoralen und Ultraviolett-A-Licht (PUVA) reagierten, gewährt. Sie hat den Phosphodiesterase-4 (PDE-4) Inhibitor Otezla auch für die Behandlung von Psoriasisarthritis bei Erwachsenen genehmigt, die nicht auf nicht-biologische krankheitsmodifizierende Antirheumatika reagierten.

Otezla tritt damit in Konkurrenz zu den injizierbaren Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) Hemmern, insbesondere AbbVies Humira (Adalimumab) und Pfizer / Amgens Enbrel (Etanercept). Bei Apremilast sind keine routinemäßigen Laborkontrollen erforderlich und es ist gut verträglich, so Celgene.
© arznei-news.de – Quelle: EMA, Nov. 2014; Celgene, Jan. 2015

Langzeit Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten bei Patienten mit moderater bis schwerer Plaque-Psoriasis

Die Celgene Corporation veröffentlichte Ergebnisse zu Otezla (Wirkstoff Apremilast) zur langfristigen Wirksamkeit und Sicherheit der klinischen Phase III Studien (ESTEEM).

Die Resultate wurden auf der 73. Jahrestagung der American Academy of Dermatology (AAD) präsentiert. OTEZLA ist oraler, selektiver Inhibitor der Phosphodiesterase-4 (PDE4), zur Behandlung von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die für Phototherapie oder systemische Therapie infrage kommen und für die Behandlung von Erwachsenen mit aktiver Psoriasis-Arthritis.

ESTEEM

ESTEEM 1 und 2 sind zwei große Phase-III (randomisiert, Placebo-kontrolliert) Studien, in denen OTEZLA bei 1.250 Patienten mit einer Diagnose von mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis eingesetzt wurde.

Die Patienten erhielten randomisiert 2:1 entweder OTEZLA 30 mg zweimal täglich oder ein Placebo nach einer ersten fünftägigen Titrationsphase für die ersten 16 Wochen, gefolgt von einer Erhaltungsphase von 16 bis 32 Wochen, in der die Placebo-Patienten auch auf OTEZLA 30 mg zweimal täglich wechselten (während der 32. Woche) und einer randomisierte Entzugsphase für die Responder von Woche 32 bis Woche 52.

ESTEEM 2: Patienten mit Nagel, Kopfhaut und palmoplantarer Beteiligung

Eine Analyse der Daten aus ESTEEM 2 zeigte nachhaltige Verbesserungen in der Woche 52 bei PASI-50-Respondern (Patienten, die eine 50-prozentige Reduktion der PASI in der 32. Woche erreichten) der schwer zu behandelnden Bereiche wie Nägel, Kopfhaut und der Handflächen der Hände und Fußsohlen (bekannt als palmoplantare Psoriasis).

Unter den Patienten, die Nagel-Psoriasis mit einem Nagel Psoriasis Severity Index (NAPSI) größer oder gleich eins zu Beginn hatten, zeigten 45 Prozent (78/175) der mit zweimal täglich OTEZLA 30 mg behandelten Patienten mindestens eine 50-prozentige Verbesserung der NAPSI (NAPSI-50) in Woche 16 im Vergleich zu 19 Prozent (17/91) derjenigen, die mit einem Placebo behandelt wurden. NAPSI-50 Wirksamkeit wurde in der Regel für bis zu 52 Wochen bei den Patienten erhalten (69 Prozent, n = 35), die zu Beginn der Studie Apremilast (PASI-50-Responder) erhielten.

Von den Patienten, die mäßige bis sehr schwere Psoriasis der Kopfhaut zu Beginn hatten, erreichten 41 Prozent (72/176) der mit OTEZLA 30 mg behandelten Patienten einen Scalp Physician Global Assessment (ScPGA) von klar (null) oder minimal in Woche 16 im Vergleich zu 17 Prozent (16/93) bei denjenigen, die mit Placebo behandelt wurden.

Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis auf ihren Handflächen und Füße zu Beginn der Studie erreichten 65 Prozent (17/26) der mit Apremilast behandelten Personen einen Psoriasis palmoplantaris Physician Global Assessment (PPPGA) Score von klar (null) oder fast klar (eins) in Woche 16 im Vergleich zu 31 Prozent (5/16) bei denjenigen, die ein Placebo erhielten.

Eine Analyse der PSOR-005, ESTEEM 1 und 2 Daten konnte feststellen, dass OTEZLA die palmoplantare Psoriasis in einer Patienten-Untergruppe mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis mit palmoplantarer Beteiligung verbesserte.

ESTEEM 1: Zwei-Jahres-Sicherheitsdaten

Die langfristigen (104 Wochen) Daten aus der ESTEEM 1-Studie zeigten keine neuen Sicherheitssignale bei Patienten, die OTEZLA 30 mg zweimal täglich für bis zu zwei Jahre lang erhielten.

Wie bei den Nebenwirkungen während der ersten 52 Wochen der Exposition, waren die Nebenwirkungen während der Wochen 52 bis 104 leicht bis mittelschwer und führten nicht zu einem Abbruch. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen während der placebokontrollierten und der Apremilast-exponierten Phase waren Durchfall, Infektionen der oberen Atemwege, Übelkeit, Nasopharyngitis, Spannungskopfschmerzen und Kopfschmerzen.

Die Expositions-angepasste Inzidenzrate für schwerwiegende Nebenwirkungen stiegen nicht mit einer Erhöhung der OTEZLA-Exposition an verglichen mit dem Placebo-kontrollierten Zeitraum.

Es gab keine klinisch relevanten Veränderungen der Labormessungen während der 104 Wochen Otezla-Behandlung. Inzidenzraten kardialer Ereignisse, solider Tumoren und hämatologischen Malignitäten und schwerer Infektionen waren während der placebokontrollierten Phase zwischen Placebo- und Apremilast-Arm vergleichbar. Es konnte keine Erhöhung der Inzidenz bei längerfristiger Verabreichung von Apremilast zwischen den Wochen 52 und 104 festgestellt werden.
© arznei-news.de – Quelle: Celgene, März 2015

3-Jahres-Daten zur Sicherheit bei Psoriasis und Psoriasis-Arthritis

28.09.2016 Die Celgene Corporation hat heute die Analysen der gepoolten 3-jährigen Sicherheitsdaten aus den laufenden Studien ESTEEM 1 und 2 (mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis) sowie PALACE 1-3 (aktive Psoriasis-Arthritis) zu Apremilast (Handelsname Otezla) bekanntgegeben.

Die Patienten wurden mit Apremilast 30 mg zweimal täglich behandelt. Patienten mit psoriatischer Arthritis wurden mit dem Medikament allein oder in Kombination mit anti-rheumatischen Medikamenten (DMARD), einschließlich Methotrexat, behandelt.

1.905 Patienten (3.527,5 Patientenjahre) erhielten APR30 156 Wochen; 2.242 Patienten nahmen an der gepoolten Sicherheitsanalyse bis zu 16 Wochen (APR30 n = 1.329 Placebo n = 913) teil.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse

Über beide Studienprogramme bis zu 16 Wochen waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥5 Prozent der Patienten) bei mit Apremilast behandelten Patienten Durchfall, Übelkeit, Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege und Nasopharyngitis. Die meisten Fälle von Durchfall / Übelkeit waren leicht bis mittelschwer, und traten während der ersten 2 Wochen der Behandlung auf und verschwanden in der Regel innerhalb eines Monats.

Abbruchraten

Die Abbruchraten aufgrund von Durchfall und Übelkeit lagen bei 1,3 Prozent bzw. 1,7 Prozent während der Wochen 0 bis ≤ 52 und bei 0,0 Prozent für beide Nebenwirkungen während der Wochen 104 bis ≤156.

Die Häufigkeiten (EAIR / 100 Patientenjahre) für Nebenwirkungen, schwere Nebenwirkungen und Abbrüche aufgrund von NW stiegen nicht an mit längerer kumulativer Exposition während der Behandlungszeit (0 bis 156 Woche; 3.527,5 Patientenjahre).

Die Häufigkeiten (EAIR / 100 Patientenjahre) schwerer kardiovaskulärer Nebenwirkungen und schwerer Infektionen bei mit Apremilast behandelten Patienten lagen nach 16 Wochen auf dem Niveau von Placebo und blieben niedrig mit fortdauernder Behandlung.

Depression, Suizidalität, Körpergewicht

Die Raten für Depression oder Suizidalität erhöhten sich nicht mit kumulativer langfristiger Otezla-Exposition.

Die meisten Patienten behielten unter dem Medikament ihr Körpergewicht bei (innerhalb 5 Prozent des Ausgangswertes), wobei 21,1 Prozent mehr als 5 Prozent ihres Körpergewichts über die 156 Wochen verloren. Die Rate der Beendigung der Behandlung aufgrund von Gewichtsverlust war gering.
© arznei-news.de – Quelle: Celgene Corporation, Sept. 2016

Aktive Psoriasis-Arthritis: Wirksamkeit für orale Verabreichung

14.11.2016 Die Celgene Corporation hat Ergebnisse der klinischen Studie ACTIVE 3b zu Otezla (Apremilast), dem oralen, selektiven Inhibitor der Phosphodiesterase 4 (PDE4), auf der 2016 American College of Rheumatology / Association of Rheumatology Health Professionals Jahrestagung in Washington bekanntgegeben.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt einer signifikanten Verbesserung des Anteils der Patienten, die ein ACR20-Ansprechen in Woche 16 unter Otezla versus Plazebo zeigten. Die Patienten hatten eine aktive Psoriasisarthritis, und waren zuvor noch nicht mit einer biologischen Therapie behandelt worden.

ACTIVE

Die ACTIVE-Studie randomisierte 219 Patienten, die evtl. vorher einmal konventionell und noch nicht mit einem Biologikum behandelt worden waren. Sie erhielten 30 mg des Medikaments zweimal täglich (n = 110) oder ein Placebo (n = 109). Ein Ziel der Studie war es, die klinischen Effekte des Arzneimittels im Vergleich zu Placebo zu bestimmen, indem sie die Ergebnisse zur Wirksamkeit zu früheren Zeitpunkten als in früheren Studien untersuchte.

2. Behandlungswoche

Ein Unterschied zwischen Apremilast und Placebo war bereits in Woche 2 der Studie zu sehen, wobei 16,4 Prozent der Patienten im Wirkstoff-Arm ACR20 erreichten – verglichen mit 6,4 Prozent im Placebo-Arm. Verbesserungen gegenüber Placebo wurden auch in der 2. Woche im

  • 28-Joint Disease Activity Score (C-reaktives Protein) [-0,59 vs. -0,31],
  • Gesundheitsbeurteilungs-Fragebogen-Behinderungsindex (HAQ-DI) [-0,13 vs. – 0,05],
  • Ausprägung der Morgensteifigkeit [42,7 Prozent gegenüber 21,1 Prozent] und
  • Enthesitis (Entzündungen an Orten, an denen Sehnen oder Bänder in den Knochen inserieren), gemessen durch eine Veränderung des Gladman Enthesitis Index (GEI) [-1,1 vs -0,4], beobachtet.
  • Ein stärkerer Trend zur Abnahme der geschwollenen Gelenke wurde auch bei den Otezla einnehmenden Patienten festgestellt – verglichen mit denen, die Placebo erhielten (-27,7 Prozent vs. -17,5 Prozent).

16. Behandlungswoche

In Woche 16 erreichten 38,2 Prozent der Patienten im Apremilast-Arm ein ACR20-Ansprechen verglichen mit 20,2 Prozent im Placebo-Arm. Verbesserungen wurden auch in der 16. Woche bei anderen Krankheitsmaßen beobachtet, darunter:

  • 28-Joint-Score (C-reaktives Protein) (-1.07 vs. -0.39 bei Placebo),
  • geschwollene Gelenke (-46,4 Prozent vs. 4,2 Prozent),
  • HAQ-DI (-0,21 vs. -0,06),
  • Verbesserung der Morgensteifheit (46,4 Prozent vs. 25,7 Prozent) und
  • Enthesitis (-1,5 vs. -0,4).

24. – 52. Behandlungswoche

Ab der 24. Woche wechselten die Placebo-Patienten über zur aktiven Behandlung mit Otezla. Das in der placebokontrollierten Phase nachgewiesene Ansprechen wurde bis in die 52. Woche aufrechterhalten. Für Patienten, die von der Basislinie an den Wirkstoff erhalten hatten, betrugen die Ansprechraten ACR20, ACR50 und ACR70 in der Woche 52 67,1 Prozent, 36,7 Prozent bzw. 21,3 Prozent, und bei den geschwollenen Gelenken ging die Zahl um -77,5 Prozent zurück. Unter den Patienten, die eine Enthesitis zu Beginn hatten, war der GEI von 0 69,8 Prozent.

Nebenwirkungen in ACTIVE

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Placebo-kontrollierten Phase waren:

  • Nasopharyngitis (8,3 Prozent bei Apremilast gegenüber 6,4 Prozent bei Plazebo),
  • Übelkeit (8,3 Prozent gegenüber 1,8 Prozent),
  • Kopfschmerzen (7,3 Prozent gegenüber 3,7 Prozent),
  • Hypertonie (6,4 Prozent gegenüber 6,4 Prozent),
  • Diarrhö (14,7 Prozent gegenüber 11,0 Prozent) und
  • Infektionen der oberen Atemwege (4,6 Prozent gegenüber 10,1 Prozent).

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Wirkstoff bzw. Placebo-Arm betrugen 2,8 Prozent bzw. 4,6 Prozent. In Woche 52 wurde kein Anstieg der Nebenwirkungen beobachtet.
© arznei-news.de – Quelle: Celgene Corporation, Nov. 2016

Plaque-Psoriasis: Vergleich mit Placebo in Phase IV Studie

05.03.2017 Die Celgene Corporation hat die Ergebnisse aus der Phase 4 UNVEIL-Studie veröffentlicht, in der Otezla (aktivie Substanz Apremilast) bei Patienten mit mittelschwerer Plaque-Psoriasis (Schuppenflechte) auf einer Körperoberfläche (BSA) von 5-10 Prozent eingesetzt wurde.

Die UNVEIL-Studie untersuchte die klinische Wirksamkeit und Sicherheit des Medikaments in 30 mg Dosis zweimal täglich (16. Wochen) im Vergleich zu Placebo bei 221 Patienten mit moderater Plaque-Psoriasis, die zuvor keine systemische und biologische Therapie erhalten hatten.

Primärer Endpunkt

An der Basislinie hatten mehr als 80 Prozent der in der Studie eingeschriebenen Patienten zuvor eine topische Therapie erhalten. Der primäre Endpunkt war die mittlere prozentuale Veränderung von der Baseline beim Produkt von Physician’s Global Assessment (PGA) und Body Surface Area (BSA) (PGA × BSA) in Woche 16.

In der 16. Woche erzielten mit Otezla behandelte Patienten eine signifikant höhere Verbesserung der mittleren prozentualen Veränderung von der Baseline bei PGA × BSA im Vergleich zu denen, die Placebo erhielten (-48,1 vs. -10,2; P <0,0001).

Darüber hinaus wurde eine 75%ige Verbesserung des PGA × BSA-Scores um 35,1 Prozent bei den mit Apremilast behandelten Patienten gegenüber 12,3 Prozent der mit Placebo behandelten Patienten (P <0,0001) erreicht. Ein signifikant höherer Prozentsatz der Patienten erreichte in Woche 16 einen PGA-Score von 0 (klar) oder 1 (fast klar) gegenüber Placebo (30,4 Prozent vs. 9,6 Prozent, P <0,0001).

Sekundäre Endpunkte

In anderen sekundären Endpunkten erreichte ein signifikant größerer Prozentsatz der eingeschriebenen Patienten mit einer Kopfhaut-Psoriasis (n = 167), die mit Otezla behandelt wurden, einen Scalp Physician’s Global Assessment Score von 0 (klar) oder 1 (minimal) mit einer mehr als zweipunktigen Reduktion von der Baseline im Vergleich zu Placebo (38,0 Prozent vs. 20,0 Prozent, P = 0,0178).

In einer separaten, vordefinierten Analyse berichteten Patienten in UNVEIL, die mit Apremilast behandelt wurden, auf der Grundlage des Treatment Satisfaction Questionnaire version II, über eine deutlich größere allgemeine Zufriedenheit (63,2 vs. 48,7,  P <0,0001) und Effektivität (57,3 vs 38,8; P < 0,0001) gegenüber der Placebo-Gruppe. Es gab keinen signifikanten Unterschied gegenüber Placebo in Bezug auf Konvenienz (66,9 vs. 65,7, P = NS) oder Nebenwirkungen (78,5 vs. 75,0, P = NS).

Unerwünschte Ereignisse

Unerwünschte Ereignisse, die bei mindestens fünf Prozent der Patienten unter Otezla und häufiger als bei Placebo in der UNVEIL-Studie auftraten, waren

  • Durchfall (29 Prozent vs. 16 Prozent),
  • Kopfschmerzen (20 Prozent vs. 11 Prozent),
  • Übelkeit (18 Prozent vs. 10 Prozent),
  • Infektion der oberen Atemwege (7 Prozent vs. 4 Prozent) und
  • Erbrechen (6 Prozent vs. 3 Prozent).

Die in der Phase-IV-Studie beobachteten Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten waren ähnlich denen aus den zuvor berichteten Daten aus sechs Phase-3-Studien zu Apremilast bei Psoriasis oder Psoriasis-Arthritis. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet, schreibt das Unternehmen.
© arznei-news.de – Quelle: Celgene Corporation, März 2017

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