Brigatinib (Alunbrig)

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Lungenkrebs: FDA beschleunigte Zulassung von Alunbrig

29.04.2017 Takeda Pharmaceutical Company Limited hat bekanntgegeben, dass sie für ihr Medikament Alunbrig (Wirkstoff Brigatinib) eine beschleunigte Zulassung von der US Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung von Patienten mit anaplastischem Lymphom-Kinase-positiven (ALK+) metastatischen nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) erhalten haben, die auf Crizotinib nicht angesprochen oder es nicht vertragen haben.

Chemische Strukturformel

Diese Indikation wurde im beschleunigten Genehmigungsverfahren auf der Grundlage der Tumoransprechrate und der Dauer des Ansprechens genehmigt. Die fortgesetzte Genehmigung für diese Indikation kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in einer bestätigenden Prüfung abhängig sein.

Alunbrig, das bereits Breakthrough Therapy Status von der FDA erhielt, ist ein einmal täglich oral einzunehmendes Medikament, das mit oder ohne Nahrung eingenommen werden kann.

ALTA

Die FDA-Zulassung von Brigatinib basierte in erster Linie auf Ergebnissen der entscheidenden Phase 2 Studie ALTA (ALK in Lungenkrebs-Studie zu AP26113) zu Brigatinib bei Erwachsenen.

Diese laufende, zweiarmige, offene, multizentrische Studie schrieb 222 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastatischem ALK+ NSCLC ein, die auf Crizotinib fortgeschritten waren.

Dosierung

Die Patienten erhielten entweder täglich 90 mg Alunbrig (n = 112) oder 180 mg einmal täglich nach einer siebentägigen Einleitung von 90 mg einmal täglich (n = 110). Die wichtigste Wirksamkeitsmessung – nach der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1) von einem Independent Review Committee (IRC) ausgewertet – bestätigte die Gesamtansprechrate (ORR). Zusätzliche Effektivitätsergebnisse beinhalten die erfasste ORR, die Dauer des Ansprechens (DOR), die intrakranielle ORR und die intrakranielle DOR.

Das empfohlene Dosierungsschema für Alunbrig beträgt 90 mg einmal täglich einmalig für die ersten 7 Tage. Wenn 90 mg in den ersten 7 Tagen vertragen werden, wird die Dosis auf 180 mg oral einmal täglich erhöht.

Wirksamkeit

Mit einer medianen Nachuntersuchung von 8 Monaten (Range 0,1 – 20,2) zeigten die Ergebnisse, dass von den mit dem empfohlenen Dosierungsschema behandelten Patienten (90 → 180 mg) 53 Prozent (IRC) bzw. 54% (Studienleiter) ein bestätigtes Gesamtansprechen (OR) erreichten.

Bei dem empfohlenen Dosierungsschema betrug die mediane Dauer des Ansprechens 13,8 Monate (IRC) bzw. 11,1 Monate (Studienleiter). Zusätzlich erreichten 67 Prozent der Patienten mit messbaren Hirnmetastasen (n = 18) unter dem empfohlenen Dosierungsschema ein intrakranielles Ansprechen (IRC).

Unter den 23 Patienten, die eine intrakranielle Reaktion zeigten, hielten 78% der Patienten im 90-mg-Arm und 68% der Patienten in der 90 → 180 mg-Gruppe ein Ansprechen für mindestens vier Monate.

Warnungen und Nebenwirkungen

Die Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen für Brigatinib sind: interstitielle Lungenkrankheit (ILD) / Pneumonitis, Bluthochdruck, Bradykardie, Sehstörung, Kreatinphosphokinase (CPK), Pankreasenzymhöhe, Hyperglykämie und Embryo-fetale Toxizität.

Bei 38% der Patienten in der 90 mg Gruppe und 40% der Patienten in der 90 → 180 mg Brigatinib-Gruppe traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren

  • Pneumonie (5,5% insgesamt, 3,7% in der 90 mg Gruppe und 7,3% in der 90 → 180 mg Gruppe) und
  • ILD / Pneumonitis (4,6% insgesamt, 1,8% in der 90 mg Gruppe und 7,3 % In der 90 → 180 mg Gruppe).

Tödliche Nebenwirkungen traten bei 3,7% der Patienten auf: Pneumonie (2 Patienten), plötzlicher Tod, Dyspnoe, Atemstillstand, Lungenembolie, bakterielle Meningitis und Urosepsis (jeweils 1 Patient).

Bei dem empfohlenen Dosierungsschema waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥25%) unter Alunbrig: Übelkeit, Durchfall, Müdigkeit, Husten und Kopfschmerzen.
© arznei-news.de – Quelle: Takeda Pharmaceutical Company Limited, April 2017

Aktualisierte Ergebnisse aus ALTA zu ALK-positivem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs

16.10.2017 Takeda Pharmaceutical Company Limited hat Daten aus der zulassungsrelevanten Phase-2-Studie ALTA zu Alunbrig (Wirkstoff Brigatinib) mit Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem anaplastischen Lymphom-Kinase-positiven (ALK+) nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC), deren Erkrankung unter Crizotinib fortgeschritten ist, veröffentlicht.

Die randomisierte Phase-2-Studie ALTA wurde entwickelt, um die Wirksamkeit und Sicherheit des Medikaments bei zwei Dosierungsschemata zu untersuchen.

Die aktualisierten Daten aus der ALTA-Studie unterstützen den klinischen Nutzen des Medikaments, sagte Prof. Dr. Myung-Ju Ahn vom Department of Hematology & Oncology, Samsung Medical Center.

Besonders ermutigend sei die Wirksamkeit bei Patienten mit Hirnmetastasen – Krebserkrankungen, die sich im Gehirn ausgebreitet haben. Das zentrale Nervensystem sei ein häufiger Ort für die Progression dieser Krankheit, wobei es zu Hirnmetastasen bei bis zu 70 Prozent der Patienten nach der Behandlung mit Crizotinib komme.

Unter der 180 mg Dosierung von Brigatinib zeigten zwei Drittel der Patienten mit messbaren Hirnmetastasen ein intrakraniales Ansprechen – mit einer medianen intrakranialen Dauer des Ansprechens von 16,6 Monaten, fassten die Forscher die Ergebnisse zusammen.
© arznei-news.de – Quelle: Takeda Pharmaceutical Company, Okt. 2017

ALTA-1L: Medikament verbessert progressionsfreies Überleben

30.07.2018 Die Takeda Pharmaceutical Company Limited berichtet, dass die globale, randomisierte Phase-3-Studie ALTA-1L ihren primären Endpunkt bei der ersten vorab festgelegten Zwischenanalyse erreicht hat, wobei Alunbrig (Wirkstoff Brigatinib) eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zu Crizotinib bei Erwachsenen mit Anaplastische-Lymphomkinase (ALK)-positivem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) zeigte, die keinen vorherigen ALK-Hemmer erhalten hatten.

Die Studie sollte die Wirksamkeit und Sicherheit von Alunbrig im Vergleich zu Crizotinib bei der Bewertung des primären Endpunkts von PFS oder der Zeitspanne vom Beginn der Behandlung an, ohne dass sich die Krankheit verschlechtert, bewerten.
© arznei-news.de – Quellenangabe: Takeda

Schwangerschaft, Stillen, Fortpflanzungsfähigkeit

Alunbrig wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen überwiegt das Risiko für das Baby. Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat.

Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Brigatinib behandelt werden, sollten vermeiden, schwanger zu werden. Während der Behandlung und 4 Monate nach dem Absetzen von des Medikaments muss eine zuverlässige, nicht-hormonelle Verhütungsmethode angewendet werden.

Fragen Sie Ihren Arzt nach den Verhütungsmethoden, die für Sie in Frage kommen.

Stillzeit

Während der Behandlung mit Alunbrig dürfen Sie nicht stillen. Es ist nicht bekannt, ob Brigatinib in die Muttermilch übergeht und so möglicherweise das Baby schädigen könnte.

Fortpflanzungsfähigkeit

Männern, die mit Alunbrig behandelt werden, wird angeraten, während der Behandlung kein Kind zu zeugen und während der Behandlung sowie 3 Monate nach dem Absetzen eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Die empfohlene Dosis beträgt

Einmal täglich eine 90 mg-Tablette während der ersten 7 Behandlungstage; danach einmal täglich eine 180 mg-Tablette. Ändern Sie die Dosis nicht, ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt zu halten. Ihr Arzt kann Ihre Dosis entsprechend Ihren Bedürfnissen anpassen. Dies kann die Verwendung einer 30 mg-Tablette erfordern, um die neue empfohlene Dosis zu erreichen.

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

In Studie 101 betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (T max ) nach der Einnahme einer oralen Einzeldosis von Brigatinib (30 – 240 mg) bei Patienten 1 – 4 Stunden. Nach einer Einzeldosis und im Steady State war die systemische Exposition über den Dosisbereich von einmal täglich 60 – 240 mg dosisproportional.

Bei wiederholter Einnahme wurde eine mäßige Akkumulation beobachtet (mittleres geometrisches Akkumulationsverhältnis: 1,9 bis 2,4). Bei gesunden Probanden reduzierte eine fettreiche Mahlzeit im Vergleich zur Nüchterneinnahme über Nacht die C max von Brigatinib um 13 % ohne Auswirkungen auf die AUC. Brigatinib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Verteilung

Brigatinib war moderat an humane Plasmaproteine gebunden (91 %), wobei die Bindung nicht konzentrationsabhängig war. Das Blut : Plasma-Konzentrationsverhältnis beträgt 0,69. Bei Patienten, die einmal täglich 180 mg Brigatinib erhielten, betrug das geometrische mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (V z/ F) von Brigatinib im Steady State 153 l, was auf eine mäßige Verteilung im Gewebe hinweist.
Biotransformation

In vitro-Studien zeigten, dass Brigatinib bevorzugt durch CYP2C8 und CYP3A4 und deutlich geringerem Maße durch CYP3A5 verstoffwechselt wird. Nach oraler Verabreichung einer einzelnen 180-mg-Dosis von [ 14 C]Brigatinib an gesunde Probanden waren die N-Demethylierung und die Cystein-Konjugation die beiden wichtigsten metabolischen Clearance-Mechanismen.

In der Kombination von Urin und Stuhl wurden 48 %, 27 % und 9,1 % der radioaktiven Dosis als unverändertes Brigatinib, N-Desmethyl-Brigatinib (AP26123) bzw. Brigatinib- Cystein-Konjugat ausgeschieden. Unverändertes Brigatinib war die hauptsächliche detektierte radioaktive Komponente (92 %) zusammen mit AP26123 (3,5 %), dem primären Metaboliten, der auch in vitro beobachtet wurde.

Bei Patienten im Steady State betrug die Plasma-AUC von AP26123 < 10 % der Brigatinib-Exposition. In in vitro-Kinase- und Zellassays hemmte der Metabolit AP26123 die ALK mit einer etwa 3-fach geringeren Wirksamkeit als Brigatinib.

Elimination

Bei Patienten, die einmal täglich 180 mg Brigatinib erhielten, betrug der geometrische Mittelwert der scheinbaren oralen Clearance (CL/F) von Brigatinib im Steady State 13 l/h und die mediane Plasmaeliminationshalbwertszeit 24 Stunden. Brigatinib wird hauptsächlich über den Stuhl ausgeschieden. Bei sechs gesunden männlichen Probanden, denen eine einzelne orale 180 mg-Dosis von [14 C]Brigatinib gegeben wurde, wurden 65 % der verabreichten Dosis im Stuhl und 25 % der verabreichten Dosis im Urin detektiert. Unverändertes Brigatinib stellte 41 % bzw. 86 % der gesamten Radioaktivität in Stuhl und Urin dar, der Rest waren Metaboliten.
Arznei-News.de – Quellenangabe: Europäische Kommission – EPAR – 26. November 2018

EU: ALK+ NSCLC – CHMP-Zulassungsempfehlung

21.09.2018 Der Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Zulassungsbehörde (CHMP) empfiehlt die Zulassung von Alunbrig (aktive Substanz ist Brigatinib) der Firma Takeda Pharma A/S als Filmtabletten (30 mg, 90 mg und 180 mg) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit anaplastischer Lymphomkinase (ALK) positivem fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkrebs, der zuvor mit Crizotinib behandelt wurde.

Wirkstoff / Wirkung / Wirkmechanismus / Wirkweise

Der Wirkstoff ist Brigatinib, ein Proteinkinase-Inhibitor (ATC-Code: L01XE43), der die Autophosphorylierung von ALK, die ALK-vermittelte Phosphorylierung von Downstream-Signalproteinen und die Proliferation von ALK-abhängigen Proteinen Krebszellen hemmt.

Das fehlerhafte Gen bildet ein Protein, genannt Kinase, das das Wachstum der Krebszellen anregt. Das Arzneimittel blockiert die Aktivität dieses Proteins und verlangsamt somit das Wachstum und die Ausbreitung des Krebses.

Der Nutzen von Alunbrig liegt in dessen Fähigkeit, ein Ansprechen bei Patienten mit ALK-positivem NSCLC zu erzeugen, die zuvor mit Crizotinib behandelt wurden, mit einer objektiven Ansprechrate von 56% (ITT-Population) in einer Phase II Studie.

Die häufigsten Nebenwirkungen

Die häufigsten möglichen Nebenwirkungen von Brigatinibg (mehr als 1 von 4 Personen) sind Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Anämie, erhöhte CPK, Übelkeit, erhöhte Lipase, verminderte Lymphozytenzahl, erhöhte ALT und AST, Durchfall, erhöhte Amylase, Müdigkeit, Husten, Kopfschmerzen, erhöhte alkalische Phosphatase, Hypophosphatämie, erhöhte APTT, Ausschlag, Erbrechen, Dyspnoe, Bluthochdruck, verminderte Anzahl der weißen Blutkörperchen, Myalgie und periphere Neuropathie. (s.a. Warnungen)

Sehr häufige schwerwiegende Nebenwirkungen (mehr als 1 von 50 Personen) sind Pneumonitis (Lungenentzündung), Pneumonie (Infektion der Lungen) und Dyspnoe.

Bei Zulassung wäre Alunbrig als Monotherapie für die Behandlung erwachsener Patienten mit ALK+ fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) angezeigt, der zuvor mit Crizotinib behandelt wurde.
© arznei-news.de – Quelle: EMA

Intrakraniale Wirksamkeit bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (ALK+)

20.10.2018 Takeda Pharmaceutical Company Limited berichtet, dass die intrakraniellen Wirksamkeitsdaten aus der Phase-3-Studie ALTA-1L eine verbesserte intrakranielle progressionsfreie Überlebensrate (PFS) und intrakranielle objektive Ansprechrate (ORR) unter Alunbrig (Wirkstoff Brigatinib) im Vergleich zu Crizotinib bei Patienten mit anaplastischer Lymphomkinase (ALK) positivem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (ALK+ NSCLC) zeigten.

PFS – Patienten mit Hirnmetastasen

In der ersten Zwischenanalyse der ALTA-1L-Studie wurde das intrakranielle PFS unter Alunbrig im Vergleich zu Crizotinib in der Intention to Treat Patientengruppe (ITT) (Hazard Ratio [HR]: 0,42; log-rank P=0,0006) und der Patientengruppe mit Baseline Hirnmetastasen (HR: 0,27; log-rank P<0,0001) signifikant verbessert.

Bei Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn senkte Brigatinib das Risiko einer Progression im Gehirn oder des Todes um 73 Prozent. Das intrakranielle PFS bei Patienten ohne Hirnmetastasen zu Studienbeginn ist zum Zeitpunkt dieser ersten Zwischenanalyse noch nicht auswertbar.

Intrakranielle objektive Ansprechrate

Die Behandlung mit Brigatinib zeigte auch eine verbesserte intrakranielle ORR im Vergleich zu Crizotinib. Bei Patienten mit messbaren Hirnmetastasen zu Studienbeginn erreichten 78 Prozent ein bestätigtes intrakranielles OR im Alunbrig-Arm gegenüber 29 Prozent im Crizotinib-Arm.

Bei Patienten mit nicht messbaren Hirnmetastasen zu Studienbeginn erreichten 67 Prozent ein bestätigtes intrakranielles OR im Brigatinib-Arm gegenüber 17 Prozent im Crizotinib-Arm.

Zentralnervensystem und systemische Progression

Darüber hinaus verzögerte Brigatinib im Vergleich zu Crizotinib sowohl die Progression im Zentralnervensystem (ZNS) (ohne vorherige systemische Progression) als auch die systemische Progression (ohne vorherige ZNS-Progression) signifikant.

Basisfaktoren im Zusammenhang mit dem ZNS, wie der Anteil der Patienten mit Hirnmetastasen, die mittlere Anzahl der Hirnmetastasen und die vorherige Strahlentherapie des Gehirns, einschließlich des Typs, waren bei den Patienten in den beiden Studienarmen ausgeglichen.

Das Sicherheitsprofil von Alunbrig in der ALTA-1L-Studie entsprach generell den bestehenden US-amerikanischen Verschreibungsinformationen.
© arznei-news.de – Quellenangabe: Takeda

Lungenkrebs (NSCLC): EU-Zulassung

26.11.2018 Die Europäische Kommission hat am 22. November 2018 dem Medikament Alunbrig (Wirkstoff ist Brigatinib) der Firma Takeda Pharma A/S die Zulassung für die Behandlung von Lungenkrebs – nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) – erteilt.

Das Medikament ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen mit einer Form von Lungenkrebs, dem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), angewendet wird, die zuvor mit dem Krebsarzneimittel Crizotinib behandelt wurden. Alunbrig wird alleine und nur dann angewendet, wenn das NSCLC „ALK-positiv“ ist.
© arznei-news.de – Quelle: EC, 2018



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