Ceritinib (Zykadia)

Ceritinib ist ein anaplastischer Lymphomkinase (ALK) Tyrosinkinase-Inhibitor, der zur Behandlung von fortgeschrittenem Lungenkrebs eingesetzt wird. Handelsname ist Zykadia; Hersteller ist Novartis.

• FDA genehmigt Zykadia zur Behandlung von fortgeschrittenen Lungenkrebs
• Sicherheit/Wirksamkeit
• Nebenwirkungen
• 27.02.2015 EU-Zulassungsempfehlung für Ceritinib bei fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs
• 11.05.2015 EU-Zulassung für Zykadia bei Lungenkrebs
• 09.10.2016 Längeres PFS in Ph-III mit ALK-rearrangiertem Lungenkrebs
• 08.12.2016 NSCLC Erstlinientherapie: Besser als Chemotherapie
• 20.05.2017 EU: Empfehlung der Erweiterung auf die Behandlung von ALK-positivem NSCLC als Monotherapie in Erstlinientherapie;
• 30.05.2017 FDA erweitert Indikation für Lungenkrebsmedikament
• 30.06.2017 EC erweitert die Zulassung für EU auf Firstlinetherapie bei ALK+ NSCLC

FDA genehmigt Zykadia zur Behandlung von fortgeschrittenen Lungenkrebs

Die FDA hat Novartis Zykadia (mit der aktiven Substanz Ceritinib) für die Behandlung von fortgeschrittenem Lungenkrebs zugelassen.

Die US Food and Drug Administration hat die beschleunigte Zulassung von Zykadia für Patienten mit einer bestimmten Art von metastasierendem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs im Spätstadium (NSCLC) vollzogen.

Zykadia ist eine anaplastische Lymphomkinase (ALK) Tyrosinkinase-Inhibitor, der Proteine hemmt, die die Entwicklung von Krebszellen fördern. Es ist für Patienten mit metastasiertem ALK-positiven NSCLC bestimmt, die zuvor mit Crizotinib, dem einzigen anderen zugelassenen ALK-Tyrosinkinase-Inhibitor, behandelt wurden.

Sicherheit/Wirksamkeit

Sicherheit und Wirksamkeit Zykadias wurden in einer klinischen Studie mit 163 Teilnehmern mit metastasiertem ALK-positiven NSCLC etabliert. Alle Teilnehmer wurden mit Zykadia behandelt. Die Ergebnisse zeigten, dass etwa bei der Hälfte der Teilnehmer die Tumore schrumpften, und diese Wirkung dauerte durchschnittlich etwa sieben Monate an.

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen von Zykadia/Ceritinib waren: Magen-Darm-Beschwerden wie Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen. Es wurden auch Laborwertveränderungen wie erhöhte Leberenzyme, Enzyme der Bauchspeicheldrüse und erhöhte Glukosespiegel beobachtet.

Zykadia hat den Status eines Orphan-Arzneimittels (Arzneimittel für seltene Leiden) und Breakthrough-Status von der FDA erhalten.
© arznei-news.de – Quelle: FDA, Mai 2014

EU-Zulassung für Ceritinib bei fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs

27.02.2015 Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) empfiehlt, Zykadia (aktive Substanz Ceritinib) zuzulassen. Zykadia soll für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit einer Lungenkrebsform genannt anaplastische Lymphomkinase (ALK)-positiven nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) indiziert sein, wenn die Krankheit fortgeschritten und bereits mit Crizotinib behandelt wurde.

Crizotinib ist das einzige derzeit zugelassene Medikament zur Behandlung von vorbehandeltem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC ALK-positiv. Aber auch bei einer Behandlung kommt es in der Regel zum Fortschreiten der Krankheit. Weiterhin sprechen nicht alle Patienten auf die Behandlung mit Crizotinib an.

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) ist der Ansicht, dass Zykadia eine Behandlungsoption für einen hohen medizinischen Bedarf bei Patienten anspricht, die zuvor mit Crizotinib behandelt wurden, da die Therapieoptionen derzeit sehr begrenzt sind.

Auch wenn die von Novartis Europharm Ltd vorgelegten Daten zeigen, dass die Vorteile von Zykadia zur Behandlung von Patienten mit dieser Erkrankung klinisch relevant und die Risiken für Nebenwirkungen überwiegen, basieren die verfügbaren Daten bisher auf zwei unkontrollierte Studien. Der CHMP empfiehlt daher eine bedingte Zulassung und fordert weitere Resultate aus laufenden Studien und eine vergleichende Studie der Phase III in den nächsten drei Jahren.

EU-Zulassung für Zykadia bei Lungenkrebs

Novartis Lungenkrebsmedikament Zykadia hat die europäische Zulassung für bestimmte Patienten mit anaplastischen Lymphomkinase-positiven (ALK +) Formen der Krankheit bekommen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat den Wirkstoff Ceritinib für den Einsatz bei ALK + metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, der weiter gewachsen oder intolerant gegen Pfizers Xalkori (Crizotinib) ist. Damit ist die erste Behandlungsoption für diese spezielle Patientengruppe zugelassen worden.

Die Entscheidung basiert auf Daten aus zwei globalen, multizentrischen, offenen, einarmigen Studien, von denen die erste Studie (ASCEND-1) eine Gesamtansprechrate (Tumorschrumpfung) von 56,4% zeigte. Die Ergebnisse aus Studie B (ASCEND-2) werden auf einem der nächsten medizinischen Kongresse vorgestellt werden, sagte das Unternehmen.

Xalkori ist die aktuelle Standardtherapie, aber nicht alle Patienten sprechen auf die Behandlung mit diesem Medikament an, und das Fortschreiten der Krankheit tritt in der Regel in jedem Fall ein, so dass die Patienten dringend weitere Behandlungsmöglichkeiten benötigen.

Zykadia hat bereits eine beschleunigte Zulassung in den USA für dieselbe Indikation auf der Grundlage einer Studie mit 163 Patienten mit metastasiertem ALK + NSCLC erhalten, die zuvor mit Xalkori behandelt wurden. Diese Studie hatte eine Gesamtansprechrate von 54,6% und eine mittlere Ansprechdauer von 7,4 Monate gezeigt.
© arznei-news.de – Quelle: Novartis, Mai 2015

Längeres PFS in Ph-III mit ALK-rearrangiertem Lungenkrebs

09.10.2016 Ceritinib (Handelsname ist Zykadia) sorgte für ein längeres progressionsfreies Überleben als Chemotherapie bei Crizotinib-vorbehandelten Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit ALK-Rearrangement laut den Ergebnissen der Phase-III-Studie ASCEND-5, die auf dem ESMO 2016-Kongress in Kopenhagen vorgestellt wurden.

Die Open-Label-ASCEND-5 Studie umfasste 231 Patienten mit NSCLC, die randomisiert 1:1 Crizotinib oder Chemotherapie (Pemetrexed oder Docetaxel) erhalten hatten. Die Patienten, die die Chemotherapie wegen Krankheitsprogression abbrachen, konnten zu Ceritinib wechseln. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben, das von einem unabhängigen, verblindeten Prüfungsausschuss beurteilt wurde.

Das mediane progressionsfreie Überleben war unter Ceritinib signifikant im Vergleich zur Chemotherapie verbessert (5,4 vs. 1,6 Monate). Es erhöhte die Gesamt-Ansprechrate im Vergleich zur Chemotherapie (39,1% vs 6,9%). Es gab keine Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit verglichen mit Chemotherapie, möglicherweise, weil die Wechsler die Ergebnisse verdünnten, sagte Studienautor Prof. Giorgio Scagliotti, Leiter der Abteilung für Onkologie, Universität Turin.

Von den Patienten, die die Chemotherapie wegen Fortschreiten der Krankheit unterbrachen, wechselten 75 über.

Sicherheit

Die Ceritinib einnehmenden Patienten zeigten ähnliche Toxizitäten wie in früheren Phase I und II Studien zu Zykadia. Die häufigsten Grad 3/4 Nebenwirkungen waren Übelkeit (7,8%), Erbrechen (7,8%) und Durchfall (4,3%), und unter der Chemotherapie: Neutropenie (15,5%), Müdigkeit (4,4%) und Übelkeit (1,8% ).

Die mit Ceritinib behandelten Patienten berichteten über bessere Ergebnisse einschließlich bei den Lungenkrebs-spezifischen Symptomen und dem allgemeinen Gesundheitszustand im Vergleich zu Placebo.
© arznei-news.de – Quelle: ESMO 2016-Kongress, Okt. 2016

NSCLC Erstlinientherapie: Besser als Chemotherapie

08.12.2016 Novartis hat Erstlinientherapie-Studienergebnisse vorgestellt, die ein 16,6-monatiges progressionsfreies Überleben bei Patienten mit anaplastischem Lymphom kinase-positivem (ALK+) fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) unter der Behandlung mit Ceritinib (Zykadia) zeigen.

Die Studie belegt, dass Patienten mit ALK+ fortgeschrittenem NSCLC, die First-Line mit Ceritinib behandelt wurden, ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 16,6 Monaten erreichten (95% Konfidenzintervall [CI]: 12,6, 27,2) im Vergleich zu 8,1 Monaten ( 95% CI: 5,8, 11,1) bei Patienten, die mit Standard-First-Line-Chemotherapie mit Erhaltung behandelt wurden.

Dies entspricht einer 45%-igen Reduktion des Risikos einer Krankheitsprogression (Hazard Ratio [HR] = 0,55, P <0,001).

Sekundäre Endpunkte

Vordefinierte sekundäre Endpunkte, die die Wirksamkeit von Zykadia bei Patienten mit ALK+ fortgeschrittenem NSCLC nachwiesen, waren Gesamtansprechrate (ORR), Gesamt-Intrakranial-Response-Rate (OIRR), Krankheitskontrollrate (DCR) und die Response-Dauer (DoR).

Mit Ceritinib behandelte Patienten erreichten

• eine ORR von 72,5% (95% CI: 65,5, 78,7) im Vergleich zu 26,7% (95% CI: 20,5, 33,7) mit Standard-Chemotherapie behandelten Patienten;
• eine OIRR von 72,7% (95% CI: 49,8, 89,3, n = 22) verglichen mit 27,3% (95% CI: 10,7, 50,2, n = 22) – Patienten mit messbaren Hirnmetastasen;
• ein medianes PFS von 26,3 Monaten (95% CI: 15,4, 27,7, n = 130) im Vergleich zu 8,3 Monaten (95% CI: 6,0, 13,7, n = 125) – Patienten ohne Hirnmetastasen beim Screening,
• eine DCR von 84,7% (95% CI: 78,7, 89,5) und DoR von 23,9 Monaten (95% CI: 16,6, nicht schätzbar).

Sicherheitsprofil in ASCEND-4

Das Sicherheitsprofil von Zykadia in der ASCEND-4-Studie stimmte mit dem bisher bekannten Sicherheitsprofil bei Patienten mit ALK+ fortgeschrittenem NSCLC überein.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mehr als 50% der Patienten auftraten, waren

• Diarrhö (84,7%),
• Übelkeit (68,8%),
• Erbrechen (66,1%),
• ALT-Anstieg (60,3%) und
• AST-Anstieg (52,9%).

Phase I Vergleichsstudie

Novartis präsentierte auch eine erste Untersuchung des pharmakokinetischen (PK) Profils von Zykadia 450 mg oder 600 mg mit einer fettarmen Mahlzeit (FAM) versus Zykadia 750 mg eingenommen nach dem Fasten, wie derzeit angezeigt.

Diese prospektive, offene, multizentrische, randomisierte Phase I Studie (in Teil 1) fand heraus, dass der 450 mg FAM-Arm vergleichbare Steady-State-PK im Vergleich zu 750 mg nach Fasten zeigte, während der 600 mg FAM-Arm ein etwa 25% höheres Steady-State-PK demonstrierte.

Darüber hinaus ergaben vorläufige Sicherheitsdaten, dass die Gesamtzahl der unerwünschten Arzneimittelwirkungen zwischen den Gruppen vergleichbar war. Allerdings war die Inzidenz von Magen-Darm-verknüpften Nebenwirkungen (Diarrhöe, Übelkeit oder Erbrechen) in der Ceritinib 450-mg-Gruppe, die eine fettarme Mahlzeit aßen, am niedrigsten – ohne Grad 3/4 Nebenwirkungen.

Diese Studie läuft und fährt fort, behandlungsnaive Patienten in Teil 2 einzuschreiben, die die Wirksamkeit über die drei Behandlungsarme beurteilen und die Sicherheit während des Follow-ups bewerten soll.
© arznei-news.de – Quelle: Novartis, Dez. 2016

FDA erweitert Indikation für Lungenkrebsmedikament

30.05.2017 Die US-Regulierungsbehörden haben den Einsatz von Novartis Lungenkrebsmedikament Zykadia (mit der aktiven Substanz Ceritinib) auf die Erstlinien-Behandlung von einigen Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs erweitert.

Die Entscheidung erlaubt es Ärzten, das Medikament bei behandlungsnaiven Patienten mit metastasiertem NSCLC zu verschreiben, deren Tumoren anaplastische Lymphomkinase (ALK) positiv sind, schreibt Novartis. Das Medikament wurde im Jahr 2014 als Zweitlinientherapie für Patienten freigegeben, die Crizotinib nicht vertrugen oder deren Krebserkrankung unter Crizotinib weiter wuchs.

Etwa 3-7% aller Patienten mit NSCLC haben eine ALK-Gen-Umlagerung. Ein FDA-zugelassener Test kann zum Zeitpunkt der Diagnose dazu beitragen, die Präsenz dieser Mutation und damit die am besten geeignete Behandlungsoption zu bestimmen.

Wirksamkeit in ASCEND-4

In der Phase III Studie ASCEND-4 konnte bei den Patienten, die mit Firstline Ceritinib behandelt wurden, ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 16,6 Monaten beobachtet werden – im Vergleich zu 8,1 Monaten bei den mit der Firstline-Standardtherapie Pemetrexed-Platin-Chemotherapie mit Pemetrexed Erhaltungstherapie.

Auch bei Patienten mit messbaren Hirnmetastasen betrug die Gesamt-Intrakranial-Response-Rate (OIRR) bei Patienten, die mit Ceritinib behandelt wurden, 57% gegenüber 22 Prozent bei mit Chemotherapie behandelten Patienten, während die Gesamt-Response-Rate (ORR) des gesamten Körpers 73 Prozent bei den mit dem Novartis-Medikament behandelten Patienten betrug.

Nebenwirkungen in ASCEND-4

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mehr als 25 Prozent der Zykadia-Patienten auftraten, waren

• Durchfall (85 Prozent gegenüber 11 Prozent bei Chemotherapie),
• Übelkeit (69 Prozent gegenüber 55 Prozent),
• Erbrechen (66 Prozent gegenüber 36 Prozent) ) und
• eine Zunahme der Leberenzyme ALT (60 Prozent gegenüber 22 Prozent) und
• AST (53 Prozent gegenüber 19 Prozent).

© arznei-news.de – Quelle: Novartis, Mai 2017