Daclizumab (Zinbryta)

Daclizumab (Handelsname in den USA Zenapax, in der EU Zinbryta) ist ein therapeutischer humanisierter monoklonaler Antikörper. Er wird eingesetzt, um die Abstoßung bei der Organtransplantation zu verhindern, insbesondere bei Nierentransplantationen. Das Medikament wird auch auf die Behandlung von Multipler Sklerose untersucht.

• 08.10.2015 DacHYP bei schubförmiger Multipler Sklerose erfolgreich
• 22.04.2016 RRMS: Signifikante Verbesserungen bei Kognition
• 29.04.2016 EU-Zulassungsempfehlung – Multiple Sklerose
• 30.05.2016 Multiple Sklerose: FDA-Zulassung für Zinbryta
• 05.07.2016 EU-Zulassung von Daclizumab bei MS
• 18.09.2016 Neue Daten zu Wirksamkeit u. Langzeitsicherheit bei MS
• 17.07.2017 Rote-Hand-Brief von Biogen: Einschränkungen für die Anwendung
• 28.11.2017 Rote-Hand-Brief zu Zinbryta® (Daclizumab): Anwendungseinschränkungen angesichts des Risikos einer fulminanten Leberinsuffizienz … zum Artikel
• 02.03.2018 EMA überprüft Multiple-Sklerose-Medikament nach Fällen von entzündlichen Hirnerkrankungen
• 07.03.2018 EMA empfiehlt sofortige Suspendierung und Rückrufaktion
• Biogen und AbbVie haben das Medikament wegen Sicherheitsbedenken weltweit vom Markt genommen.
• Erfahrungen, Erfahrungsberichte

DacHYP bei schubförmiger Multipler Sklerose erfolgreich

08.10.2015 Laut einer neuen internationalen Studie unter der Leitung des Universitätsspitals Basel, zeigte sich das neue Medikament Daclizumab high-yield process (Markenname ZINBRYTA) wirksam bei der Behandlung von schubförmiger Multipler Sklerose.

Das Medikament ist eine neue Form “eines humanisierten monoklonalen Antikörpers gegen Zelloberflächenrezeptoren für Interleukin 2 (IL2).”

Daclizumab high-yield process wirkte nicht nur deutlich besser als das bereits genehmigte Arzneimittel Interferon β-1A, es ist auch leichter einzusetzen.

Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung, bei der die Myelinscheiden im zentralen Nervensystem angegriffen werden.

Wirkung

In der doppelblind kontrollierten DECIDE-Studie waren 1.841 Patienten mit aktiver schubförmig verlaufender Multipler Sklerose in 28 Ländern behandelt worden. Die Patienten erhielten 1x pro Monat subkutan Daclizumab high-yield process (DacHYP) oder 1x pro Woche intramuskulär Interferon β-1A.

Unter DacHYP traten weniger Schübe auf und die Anzahl neuer oder sich vergrössernder Herde reduzierte sich im Vergleich zur Behandlung mit Interferon β-1A. Außerdem braucht DacHYP nicht so häufig verabreicht werden, dazu subkutan statt intramuskulär.

Das neue Medikament konnte die Anzahl der Schübe pro Jahr um 45% und die Zahl neuer oder sich vergrössernder MS-Herde um 54% verringern.

Nebenwirkungen

Unter DacHYP (ZINBRYTA) traten jedoch häufiger Nebenwirkungen auf wie meist leichte Infekte oder Hautveränderungen wie Rötungen oder Ekzeme.

Studienleiter Prof. Ludwig Kappos sagte: «Die Ergebnisse der Studie zeigen das Potential von DacHYP, die entzündliche Aktivität bei schubförmiger Multipler Sklerose besser zu kontrollieren als mit herkömmlichen Behandlungen.»
© arznei-news.de – Quelle: Universitätsspitals Basel, The New England Journal of Medicine, Okt. 2015

RRMS: Signifikante Verbesserungen bei Kognition

22.04.2016 Daclizumab (Handelsname Zinbryta) zeigt positive Ergebnisse bei Kognition, gezieltem und reversiblem Wirkmechanismus (MOA) und Sicherheitsprofil bei Patienten mit rezidivierend-remittierender Multipler Sklerose (RRMS).

Kognitive Funktion

Die präsentierten Daten aus der Phase-III-Studie DECIDE unterstreichen die positive, nachhaltige Wirkung auf die kognitive Funktion bei Patienten mit RRMS – insbesondere bei Verarbeitungsgeschwindigkeit und Aufmerksamkeit.

Kognitive Beeinträchtigungen sind häufige Symptome bei MS. 43-70% der Patienten sind beeinträchtigt und leiden unter erheblichen funktionellen Behinderungen sowie verminderter Lebensqualität.

In der Phase-III-Studie mit 1.841 Patienten wurden die kognitiven Verbesserungen mit dem Symbol Digit Modalities Test (SDMT – Test für die Geschwindigkeit der Informationsverarbeitung und Aufmerksamkeit) gemessen. Verglichen wurde Daclizumab mit intramuskulär verabreichtem (IM) Interferon beta-1a. Verbesserungen beim SDMT um ≥3 Punkte oder ≥4 Punkte gelten als klinisch relevant.

Klinisch bedeutende Verbesserungen bei den SDMT-Werten wurden bei verhältnismäßig mehr mit Daclizumab behandelten Patienten als mit Interferon beta-1a IM behandelten in der 96. Behandlungswoche beobachtet. Diese Verbesserungen wurden bis in die 144. Woche aufrechterhalten.

Immunsystem

Daclizumab moduliert selektiv das Interleukin-2-Rezeptor-Signaling, was zum selektiven Antagonismus von proinflammatorischer Effektor-T-Zell-Aktivität und einer erhöhten Anzahl von immunregulatorischen CD56 natürlichen Killerzellen (NK) führte. Die Daten aus den SELECT- und SELECTION-Studien zeigten, dass insgesamt und differentiell die Lymphozytenzahl während der Behandlung moderat abnahm – reversibel nach Beendigung der Behandlung.

Das CD4+ / CD8+ Verhältnis blieb stabil bei SELECT und SELECTION. Das Fehlen eines profunden Schwundes der gesamten Lymphozyten, CD4+ und CD8+ T-Zellen und CD56 NK-Zellen während der Behandlung und die Reversibilität der Veränderungen bei der Zellanzahl liefern weitere Belege für die gezielte immunmodulatorische MOA von Daclizumab bei RRMS.

Sicherheitsprofil

Die Studie DECIDE bewertete die kutanen Nebenwirkungen (NW). Die Mehrheit (94%) der beobachteten NW waren leicht bis mittelschwer. Die Rate der schwerwiegenden NW blieb niedrig bei 2% und sie wurden beseitigt nach topischen und / oder systemischen Steroiden, Antihistaminika, anderen Therapien oder Behandlungsabbruch.
© arznei-news.de – Quelle: Biogen, April 2016

EU-Zulassungsempfehlung – Multiple Sklerose

29.04.2016 Der Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Zulassungsbehörde (CHMP) empfiehlt die Zulassung von Zinbryta 150 mg Injektionslösung der Firma Biogen Idec Ltd für die Behandlung von schubförmig remittierender MS.

Der Wirkstoff ist ein humanisierter IgG1 monoklonaler Antikörper, der an CD25 (IL-2Rα) bindet und Interleukin-2 an der Bindung an CD25 hindert (ATC-Code: L04AC01).

Der Nutzen des Medikaments ist seine Fähigkeit, die jährliche Schubrate (ARR) sowie das 24-wöchige Risiko für die Fortschreitung der Behinderung zu verringern.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Daclizumab sind: Erhöhung der Leberenzyme und Leberschäden, Haut-Ereignisse, Infektionen, Magen-Darm-Störungen und Depression.
© arznei-news.de – Quelle: EMA, April 2016

Multiple Sklerose: FDA-Zulassung für Zinbryta

30.05.2016 Die US-Food and Drug Administration hat Zinbryta (aktive Substanz Daclizumab) für die Behandlung von Erwachsenen mit schubförmiger Multipler Sklerose (MS) zugelassen.

Zinbryta ist eine langwirkende Injektion, die durch den Patienten selbst monatlich verabreicht wird.

Die Wirksamkeit des Medikaments wurde in zwei klinischen Studien gezeigt. Eine Studie verglich Zinbryta mit Avonex, die 2. mit Placebo. In beiden kam es zu weniger klinischen Schüben im Vergleich zu Avonex oder Placebo.

Sicherheitshinweise

Daclizumab sollte in der Regel nur bei Patienten angewendet werden, die ein unzureichendes Ansprechen auf zwei oder mehr MS-Medikamente gezeigt haben, weil es schwere Sicherheitsrisiken, darunter Leberschäden und Immunerkrankungen, mit sich bringen kann.

Fachkräfte des Gesundheitswesens sollten Bluttests durchführen, um die Leberfunktion des Patienten zu überwachen, bevor die Behandlung beginnt, monatlich vor jeder Dosis und bis zu sechs Monate nach der letzten Dosis.

Weitere potentielle wichtige Risiken von Zinbryta sind Immunerkrankungen, wie zum Beispiel eine Dickdarmentzündung (nicht-infektiöse Kolitis), Hautreaktionen und Vergrößerung der Lymphknoten (Lymphadenopathie), Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie oder Angioödem), erhöhtes Risiko für Infektionen, und Symptome von Depression und / oder Suizidgedanken.

Die häufigsten Nebenwirkungen

Die häufigsten von Patienten berichteten Nebenwirkungen unter Zinbryta in der klinischen Studie mit Avonex waren: Erkältungssymptome (Nasopharyngitis), Infektion der oberen Atemwege, Hautausschlag, Grippe, Dermatitis, Kehle (oropharyngeal) Schmerz, Ekzeme und Erweiterung der Lymphknoten.

Die häufigsten von Patienten berichteten Nebenwirkungen unter Daclizumab im Vergleich zu Placebo waren: Depressionen, Hautausschlag und erhöhte Alanin-Aminotransferase.
© arznei-news.de – Quelle: FDA, Mai 2016

EU-Zulassung von Daclizumab bei MS

05.07.2016 AbbVie berichtet, dass die Europäische Kommission Zinbryta für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (RMS) zugelassen hat.

Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen aus zwei Studien; darunter DECIDE, die größte und längste Phase-3-Studie im direkten Vergleich, die jemals zu MS durchgeführt wurde. Die Phase-2b-Studie SELECT und die Phase-3-Studie DECIDE waren globale, randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Studien mit rund 2.400 Menschen mit RMS. Einige Patienten in DECIDE wurden bis zu drei Jahre lang behandelt.

Wirksamkeit in DECIDE und SELECT

In DECIDE und SELECT verbesserte Daclizumab signifikant die jährlichen Schubraten (ANL) der Patienten – dem primären Endpunkt der Studien. Die Schübe wurden um 45 Prozent im Vergleich zu Avonex bis zu 144 Wochen und um 54 Prozent im Vergleich zu Placebo bis zu 52 Wochen (beide p <0,0001) reduziert. Die Analyse dieser Studien belegt die anhaltende Wirkung von Zinbryta im Vergleich zu Placebo und Avonex über verschiedene Patienten-Untergruppen – definiert über demografische und MS-Krankheitsmerkmale.

Nebenwirkungen in DECIDE und SELECT

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen beinhalten Leberschäden, Hautreaktionen, Depressionen, Infektionen, Magen-Darm-Erkrankungen und Lymphopenie.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die zu einem Abbruch der Behandlung mit Zinbryta führten, waren Leberreaktionen, einschließlich Erhöhung der Serum-Transaminasen (5%) und Hautreaktionen (4%).

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren

• Hautausschlag,
• erhöhte Alanin-Aminotransferase (ein Leberenzym),
• Depression,
• Nasopharyngitis (Entzündung der Nase und eines Teils der Kehle),
• Infektion der oberen Atemwege,
• Influenza,
• oropharyngeale (Teil des Halses) Schmerzen und
• Lymphadenopathie (Vergrößerung der Lymphknoten).

© arznei-news.de – Quelle: AbbVie, Juli 2016

Neue Daten zu Wirksamkeit u. Langzeitsicherheit bei MS

18.09.2016 Eine neue Post-hoc-Analyse der pivotalen Studie DECIDE zeigt, dass eine wesentlich größere Anzahl von mit Daclizumab behandelten Patienten keine Hinweise auf eine Krankheitsaktivität (NEDA) im Vergleich zu mit Avonex (Interferon beta-1a) intramuskuläre Injektion behandelten Patienten aufwies.

Die Ergebnisse unterstützen die positiven Auswirkungen von Zinbryta auf den NEDA-Status. Zusätzliche neue Zwischendaten aus der langfristigen Erweiterungsstudie EXTEND bestätigen die Wirksamkeit auf klinisch bedeutsame Maße der Krankheitsaktivität bei Multipler Sklerose (MS) und bieten zusätzliche Informationen zur Unterstützung des Sicherheitsprofils des Medikaments.

• Baseline bis Woche 24: 41,5 Prozent der mit Daclizumab behandelten Patienten erreichten NEDA-Status im Vergleich zu 32,6 Prozent der AVONEX-Patienten (p <0,0001).
• Woche 24-96: 44,7 Prozent der Daclizumab-Patienten erreichten Status NEDA im Vergleich zu 22,4 Prozent der AVONEX-Patienten (p <0,0001).

Die Zwischenergebnisse zeigen:

• Die jährliche Schubrate (ARR) für die kontinuierlich mit Zinbryta behandelten Patienten blieb in der DECIDE und EXTEND-Studie stabil (0,195 vs. 0,156).
• Patienten, die auf Zinbryta in der EXTEND-Studie wechselten, erreichten eine Abnahme der ARR von 0,317 während der früheren Behandlungsdauer mit AVONEX auf 0,152 nach dem Wechsel.
• Von der Basislinie bis zur 48. Woche in EXTEND wurden Verbesserungen bei den MRT-Daten bei den EXTEND-Studienteilnehmer beobachtet (basierend auf neuen T2-Hyperintens-Läsionen, neuen T1 hypointensen Läsionen und der Anzahl von Gd+ Läsionen).
• Die kontinuierlich mit Daclizumab behandelten Teilnehmer erreichten von der Basislinie in DECIDE bis Woche 192 eine relative Risikoreduktion um 21% bei der bestätigten 24-Wochen Progression der Behinderung – im Vergleich zu Patienten, die mit AVONEX in DECIDE behandelt wurden und dann zu ZINBRYTA in Extend (Hazard-Ratio: 0,79) wechselten.

© arznei-news.de – Quelle: AbbVie, Sept. 2016

Rote-Hand-Brief von Biogen: Einschränkungen für die Anwendung

17.07.2017 Die Europäische Arzneimittelagentur überprüft derzeit das Risiko einer Leberschädigung im Zusammenhang mit Daclizumab (Handelsname Zinbryta).

Hintergrund ist ein tödlich verlaufenes akutes Leberversagen bei einer Patientin aus Deutschland nach vier Injektionen von Daclizumab trotz vorschriftsmäßiger Kontrollen von Leberenzymen und Bilirubinwerten. Das Risiko für Leberschädigungen im Zusammenhang mit Daclizumab ist bereits bekannt. Berichte zu weiteren Fällen von schwerwiegender Leberschädigung liegen vor.

Bis zum Abschluss des Verfahrens gelten folgende, einstweilige Empfehlungen:

• Daclizumab soll nur angewendet werden zur Behandlung von schubförmiger MS bei erwachsenen Patienten mit
  – hochaktiver Erkrankung trotz Behandlung mit einem vollständigen und angemessenen Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie oder
  – rasch fortschreitender, schwerer schubförmiger MS, für die andere krankheitsmodifizierende Therapien nicht geeignet sind.
• Zinbryta ist kontrainidiziert bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung oder Leberfunktionsstörung.
• Bei anderen gleichzeitig auftretenden Autoimmunerkrankungen wird ein Therapiebeginn nicht empfohlen.
• Bei der gleichzeitigen Anwendung von anderen hepatotoxischen Arzneimitteln (einschließlich nicht verschreibungspflichtiger und pflanzlicher Präparate) ist Vorsicht geboten.
• Die Serumtransaminase- und Bilirubinwerte müssen während der Therapie und bis einschließlich vier Monate nach der letzten Daclizumab-Dosis so oft kontrolliert werden, wie es klinisch angezeigt ist, mindestens jedoch einmal im Monat.
• Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer Leberschädigung überwacht werden und bei Auftreten unverzüglich an einen Hepatologen überwiesen werden.
• Patienten sollen aufgeklärt werden, worauf sie achten müssen.
• Für jeden Patienten, der Daclizumab anwendet, soll überprüft werden, ob dies weiterhin eine geeignete Behandlung ist.
• Wenn kein ausreichendes Ansprechen auf die Therapie erreicht wurde, ist ein Absetzen in Erwägung zu ziehen.

© arznei-news.de – Quelle: Drug Safety Mail 2017-24 der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, Juli 2017

EMA überprüft Multiple-Sklerose-Medikament nach Fällen von entzündlichen Hirnerkrankungen

02.03.2018 Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hat mit einer Dringlichkeitsüberprüfung des Multiple-Sklerose-Medikaments Zinbryta (Daclizumab) begonnen, nachdem in Deutschland sieben Fälle von schweren entzündlichen Hirnerkrankungen, darunter Enzephalitis und Meningoenzephalitis, sowie ein Fall in Spanien aufgetreten sind.

Parallel zum Beginn der Prüfung hat Biogen Idec Ltd. der EMA mitgeteilt, dass sie beabsichtigen, die Zulassung des Medikaments freiwillig zurückzuziehen.

Ärzte in der EU werden in den nächsten Tagen direkt kontaktiert und erhalten weitere Informationen. Bis dahin rät die EMA dazu:

• Ärzte sollten keine neue Behandlung mit Zinbryta bei neuen Patienten beginnen;
• Ärzte sollten die derzeit mit Zinbryta behandelten Patienten überprüfen und so bald wie möglich eine alternative Therapie einleiten;
• Patienten dürfen ihre Medikamente nicht ohne Rücksprache mit ihrem Arzt absetzen;
• Patienten, die Fragen haben, sollten sich an ihren Arzt wenden.

Das Unternehmen hat EMA auch über seine Entscheidung informiert, die laufenden klinischen Studien mit Daclizumab in der EU einzustellen. Patienten in klinischen Studien, die Fragen haben, sollten sich mit dem behandelnden Arzt in Verbindung setzen.
© arznei-news.de – Quelle: EMA

EMA empfiehlt sofortige Suspendierung und Rückrufaktion

07.03.2018 Anzeichen deuten auf ein Risiko für schwere entzündliche Hirnerkrankungen hin.

Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hat die sofortige Aussetzung und den Rückruf des Multiple-Sklerose-Medikaments Zinbryta (Daclizumab beta) empfohlen, nachdem weltweit zwölf Berichte über schwere entzündliche Hirnerkrankungen, darunter Enzephalitis und Meningoenzephalitis, vorliegen. Drei der Fälle waren tödlich.

Eine vorläufige Überprüfung der verfügbaren Belege zeigt, dass Immunreaktionen, die in den gemeldeten Fällen beobachtet wurden, mit der Verwendung von Zinbryta in Verbindung gebracht werden können. Das Medikament kann auch mit schweren Immunreaktionen verbunden sein, die mehrere andere Organe betreffen.

Um die Gesundheit der Patienten zu schützen, empfiehlt die EMA die sofortige Aussetzung der Zulassung des Medikaments in der EU und den Rückruf von Chargen aus Apotheken und Krankenhäusern.

Patienten sollten nicht die Behandlung mit Daclizumab beginnen. Die Angehörigen der Gesundheitsberufe sollten sich unverzüglich mit den Patienten in Verbindung setzen, die derzeit mit Daclizumab behandelt werden, und ihre Behandlung einstellen und Alternativen in Betracht ziehen. Patienten, die die Behandlung abbrechen, müssen mindestens 6 Monate lang beobachtet werden.

Die Empfehlung der EMA, Zinbryta die Zulassung zu entziehen und das Produkt zurückzurufen, wird der Europäischen Kommission zur rechtsverbindlichen Entscheidung übermittelt.

Mit Zinbryta behandelte Patienten sollen sich mit Ihrem Arzt in Verbindung setzen, um Ihre Behandlung zu besprechen. Sie sollen keine weitere Zinbryta-Injektion spritzen.
Sie sollen ihren Arzt sofort mitteilen, wenn sie Symptome wie anhaltende hohe Temperatur, starke Kopfschmerzen, Übelkeit, Müdigkeit, Gelbfärbung der Haut oder der Augen und Erbrechen haben. Das könnten Anzeichen für eine Reaktion auf Zinbryta sein.
© arznei-news.de – Quelle: EMA

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