Enasidenib

Enasidenib (AG-221; Handelsname Idhifa) ist ein experimentelles Medikament in der Entwicklung zur Behandlung von Krebs. Es ist ein niedermolekularer Inhibitor von IDH2 (Isocitrat-Dehydrogenase 2).

Akute myeloische Leukämie: Priority-Review

02.03.2017 Celgene Corporation und Agios Pharmaceuticals haben bekanntgegeben, dass die US Food and Drug Administration den Zulassungsantrag (NDA) für Enasidenib (AG-221 / CC-90007; Markenname Idhifa) für die Behandlung von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie (AML) mit einer Isocitratdehydrogenase 2 (IDH2) Mutation angenommen hat.

Der Antrag wird beschleunigt überprüft.

Enasidenib ist ein first-in-class, oraler, zielgerichteter Inhibitor des mutanten IDH2. Die NDA-Einreichung basiert auf Ergebnissen aus AG221-C-001, einer einarmigen Phase-I / II-Studie des Medikaments mit Patienten mit fortgeschrittenen hämatologischen Malignitäten mit einer IDH2-Mutation.

Frühe Daten von den rezidivierten oder refraktären AML-Patienten in dieser Studie wurden auf dem 2015 American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting vorgestellt.

Celgene untersucht Enasidenib auch im Vergleich zu konventionellen Therapien bei älteren Patienten mit einer IDH2-Mutation und rezidivierter oder refraktärer AML in der laufenden Phase III IDHENTIFY-Studie (NCT02577406).

Bislang wurde das Arzneimittel noch in keinem Land zugelassen.
© arznei-news.de – Quelle: Celgene Corporation, März 2017

Rezidivierende oder refraktäre AML: Ansprechen u. Dauer des Ansprechens unter Idifa

06.06.2017 Celgene Corporation und Agios Pharmaceuticals haben heute neue Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten aus der laufenden Phase-1-Dosis-Eskalations- und Expansionsstudie veröffentlicht, die das experimentelle oral verabreichte Medikament Idifa (Wirkstoff Enasidenib) bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie (R / R AML) und einer Isocitratdehydrogenase-2 (IDH2) Mutation untersuchte.

Idifa ist ein first-in-class, oraler, zielgerichteter Inhibitor des mutanten IDH2-Enzyms, der eine Gesamtansprechrate von 40,3 Prozent mit einer kompletten Ansprechrate von 19,3 Prozent in der Studie zeigte. Die Daten wurden auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) und gleichzeitig in der Zeitschrift Blood präsentiert.

Am 15. April 2016 wurden insgesamt 239 Patienten mit fortgeschrittenen hämatologischen Malignnitäten und einer IDH2-Mutation in die Phase-1-Studie eingeschrieben, von denen 176 Patienten R / R AML hatten. Die berichteten Daten umfassen Patienten, die Enasidenib bei täglichen Gesamtdosen von 50 mg bis 650 mg im Dosis-Eskalationsarm und 100 mg einmal täglich in den Expansionsarmen der Phase 1 erhalten. Eine maximal tolerierte Dosis wurde nicht erreicht. Das mittlere Alter der Patienten in der Studie ist 70 Jahre (von 19-100). Patienten mit R / R AML hatten durchschnittlich zwei Therapielinien (von einer bis 14) erhalten.

Sicherheit

Das für Enasidenib beobachtete Gesamtsicherheitsprofil stimmte mit den zuvor berichteten Daten überein. 24 Prozent der Patienten hatten behandlungsbedingte schwerwiegende Nebenwirkungen, insbesondere IDH-Differenzierungssyndrom (8%), Leukozytose (4%), Tumorlyse-Syndrom (3%) und Hyperbilirubinämie (2%). Die häufigsten behandlungsemergenten Nebenwirkungen waren Übelkeit (46%), Hyperbilirubinämie (45%), Durchfall (40%) und Erschöpfung (40%).

Wirksamkeit

Die Daten von 176 R / R-AML-Patienten mit einer IDH2-Mutation zeigten eine 40,3 Prozent (71 von 176 Patienten) Gesamt-Response-Rate, die der primäre Endpunkt der Studie war. Weiterhin betrug die vollständige Ansprechrate 19,3 Prozent (34 von 176 Patienten). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 5,8 Monate [95% CI 3,9, 7,4] für alle Patienten, die ansprachen und 8,8 Monate [95% CI 6,4, NR] für Patienten, die ein komplettes Ansprechen (CR) erreichten.

Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen betrug 1,9 Monate (0,5-9,4) und die mediane Zeit bis zum kompletten Ansprechen betrug 3,8 Monate (0,5-11,2). Das mediane Gesamtüberleben (OS) für R / R AML-Patienten betrug 9,3 Monate [95% CI 8,2, 10,9]. Zusätzliche Ergebnisse einschließlich der qualitativen Verbesserung des Ansprechens im Laufe der Zeit, Verbesserung der hämatologischen Parameter im Laufe der Zeit, OS für Patienten, die ein CR erreichten und Transfusionsfreiheit wurden auch präsentiert.

IDH Differenzierungssyndrom & Translationsanalysen

Eine separate Analyse des IDH-Inhibitor-assoziierten Differenzierungssyndroms (IDH-DS), das mit Enasidenib verbunden ist, stellte fest, dass 13 der 27 potenziellen Fälle mit IDH-DS übereinstimmten (11,9% von 109 Patienten). Diese Daten zeigen, dass die Anzeichen und Symptome von IDH-DS erkennbar sind. IDH-DS stellt einen neuartigen klinischen Befund bei Patienten mit mutierter IDH2-AML dar, die mit Enasidenib behandelt wurden, und tritt wahrscheinlich aufgrund des angenommenen Wirkmechanismus, der Differenzierung der leukämischen Zellen, auf.

Neben der klinischen Datenveröffentlichung wurden auch weitere Analysen zur Beschreibung des Wirkmechanismus von Enasidenib veröffentlicht. Eine Analyse der Patientenproben bestätigte, dass die präklinische Wirksamkeit und der Wirkungsmechanismus der mutierten IDH2-Hemmung durch Enasidenib durch Differenzierung von AML-Zellen erfolgt. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass die Daten Einblicke in eine Enasidenib-Resistenz geben, die zukünftige Mechanismus-basierte Kombinationsbehandlungsstudien berücksichtigen sollten.

Klinische Entwicklung

Enasidenib wird in den folgenden laufenden klinischen Studien untersucht:

  • Phase-III-Studie IDHENTIFY zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Enasidenib gegenüber herkömmlichen Behandlungsregimen bei älteren Patienten mit R / R-AML mit IDH2-Mutation (NCT02577406);
  • Phase 1b Studie mit Enasidenib oder Ivosidenib in Kombination mit Standard-Induktion und Konsolidierungs-Chemotherapie bei neu diagnostizierter AML (NCT02632708);
  • Phase 1/2 Studie mit Enasidenib oder Ivosidenib in Kombination mit Azacitidin bei neu diagnostizierter AML (NCT02677922).

© arznei-news.de – Quelle: American Society of Clinical Oncology (ASCO), Blood, Juni 2017

rr-AML: FDA-Zulassung

02.08.2017 Die U.S. Food and Drug Administration hat Idhifa (Wirkstoff Enasidenib) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie (AML) zugelassen, die eine spezifische genetische Mutation besitzen.

Das Medikament wird zur Verwendung mit einer Begleitdiagnostik – dem RealTime IDH2 Assay – zugelassen, die zur Feststellung spezifischer Mutationen im IDH2-Gen bei Patienten mit AML eingesetzt wird.

AML mit IDH2-Mutationen

Die Wirksamkeit von Idhifa wurde in einer einarmigen Studie mit 199 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML untersucht, deren IDH2-Mutationen durch RealTime IDH2 Assay entdeckt wurden. Die Studie untersuchte den Prozentsatz der Patienten ohne Anzeichen einer Erkrankung und vollständiger Erholung der Blutwerte nach der Behandlung (vollständige Remission oder CR), sowie Patienten ohne Anzeichen einer Erkrankung und teilweiser Wiederherstellung der Blutwerte nach der Behandlung (vollständige Remission mit partieller hämatologischer Erholung oder CRH).

Bei einem Minimum der Behandlung von sechs Monaten erreichten 19 Prozent der Patienten CR im Schnitt für 8,2 Monate, und 4 Prozent der Patienten erreichten CRH im Median für 9,6 Monate. Von den 157 Patienten, die Blut- oder Blutplättchen-Transfusionen aufgrund von AML zu Beginn der Studie benötigten, benötigten 34 Prozent keine Transfusionen mehr nach der Behandlung mit Enasidenib.

Häufige Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, erhöhte Bilirubinspiegel (Substanz in der Galle) und verminderter Appetit.

Frauen, die schwanger sind oder stillen, sollten Enasidenib nicht nehmen, weil das Medikament einem sich entwickelnden Fötus oder einem Neugeborenen schaden könnte.

Differenzierungssyndrom

Die Verschreibungsinformation zu Idhifa enthält eine Verpackungswarnung, dass die potentielle Nebenwirkung Differenzierungssyndrom auftreten und tödlich sein kann, wenn sie nicht behandelt wird.

Anzeichen und Symptome des Differenzierungssyndroms können Fieber, Atembeschwerden (Dyspnoe), akute Atemnot, Entzündungen in der Lunge (radiographische Lungeninfiltrate), Flüssigkeit um die Lunge oder Herz (Pleura oder Perikarderguss), schnelle Gewichtszunahme, Schwellungen (periphere Ödeme), oder Leber-, Nieren- oder Multiorgan-Dysfunktionen sein.

Bei dem ersten Verdacht auf diese Symptome sollten Ärzte den Patienten mit Kortikosteroiden behandeln und den Patienten genau beobachten, bis die Symptome verschwinden.
© arznei-news.de – Quelle: FDA, Aug. 2017



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