Studie untersuchte Evinacumab zur Behandlung einer schweren Hypertriglyceridämie mit vorangegangener akuter Pankreatitis
10.03.2023 Der ANGPTL3-Inhibitor Evinacumab war wirksam bei der Senkung der Triglyceride bei bestimmten Patienten mit schwerer Hypertriglyceridämie (sHTG), die zuvor eine akute Pankreatitis erlitten hatten. sHTG ist ein bekannter Risikofaktor für wiederkehrende Episoden einer akuten Pankreatitis. Diese Hochrisikopatienten standen im Mittelpunkt einer Phase-2-Studie, die von der Icahn School of Medicine am Mount Sinai geleitet wurde.
Senkung der Triglyceride
Das intravenös verabreichte Medikament Evinacumab hemmt zwei wichtige Regulatoren des Lipoproteinstoffwechsels. Die in Nature Medicine veröffentlichte Studie ergab, dass Evinacumab die Triglyceride bei Menschen mit sHTG, die zumindest eine gewisse Aktivität der Lipoproteinlipase (LPL, das Schlüsselenzym des Triglyceridstoffwechsels) aufwiesen, um bis zu 70 % senkte.
Bei einer der drei Gruppen von sHTG-Patienten mit genetischen Mutationen (die zu keiner LPL-Aktivität führen – ein seltener Zustand, der als familiäres Chylomikronämie-Syndrom bekannt ist) war Vinacumab jedoch unwirksam bei der Senkung der Triglyceride. In den anderen Gruppen wurden die Triglyzeride im Median um 65 % bis 82 % gesenkt. Obwohl der primäre Endpunkt einer Senkung der Triglyzeride das vorgegebene Signifikanzniveau nicht erreichte, waren viele andere Triglyzerid-Endpunkte positiv.
„Die Ergebnisse der Studie sind in vielerlei Hinsicht ermutigend“, sagt der Hauptautor Dr. Robert S. Rosenson vom Icahn Mount Sinai. „Bei Patienten ohne Restaktivität der Lipoproteinlipase hätten wir nicht erwartet, dass Evinacumab wirksam ist, da keine Enzymaktivität vorhanden ist, die gehemmt werden könnte. Aber in der breiteren Population der sHTG-Patienten, d. h. bei Patienten mit multifaktoriellem Chylomikronämie-Syndrom, wirkte es außerordentlich gut. Selbst wenn die primären Endpunkte nicht erreicht wurden – bei Patienten mit familiärem Chylomikronämie-Syndrom – beobachteten wir günstige Veränderungen der Lipid- und Lipoproteinwerte sowie Nutzen hinsichtlich der Sicherheit, die eine weitere Bewertung dieser Klasse von Inhibitoren in größeren Studien rechtfertigen.“
„Die Tatsache, dass Personen mit Funktionsverlust-Varianten in ANGPTL3 signifikant niedrigere Triglyceride aufweisen, hat uns vermuten lassen, dass dies ein gutes therapeutisches Ziel für die Senkung der Triglyceride durch Erhöhung der LPL-Aktivität sein könnte“, erklärt Rosenson.
Senkung von ApoC3 / Apolipoprotein B
In Zusammenarbeit mit Kollegen von der Perelman School of Medicine an der University of Pennsylvania fanden die Forscher des Mount Sinai außerdem heraus, dass die Behandlung mit Evinacumab bei Patienten mit sHTG die Spiegel von ApoC3, einem weiteren wichtigen Regulator des Triglyceridstoffwechsels, um 60 % senkte. Patienten mit sHTG haben typischerweise erhöhte ApoC3-Spiegel, die auf eine Erhöhung der triglyceridreichen Lipoproteine zurückzuführen sind, die ApoC3 tragen.
Darüber hinaus senkt die Klasse der ANGPTL3-Inhibitoren die Spiegel von Apolipoprotein B, einem großen Protein, das als Rückgrat des LDL-Cholesterins dient und möglicherweise das Risiko für Herzerkrankungen erhöht.
Sicherheit, Nebenwirkungen
„Besonders ermutigend ist der Rückgang von Apolipoprotein B und damit das Potenzial dieser Klasse von Inhibitoren, kardiovaskuläre Ereignisse zu verhindern“, sagt Dr. Rosenson. Die Auswirkungen von Evinacumab auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität sind noch nicht bekannt.
„Wir wissen, dass Therapien, die die Triglyceride senken, ohne das Apolipoprotein B zu reduzieren, keinen kardiovaskulären Nutzen haben“, betont Rosenson. „Indem sie beide Risikofaktoren signifikant beeinflussen, zeigen ANGPTL3-Hemmer vielversprechende therapeutische Möglichkeiten für große Patientenpopulationen, die unsere bahnbrechende Arbeit nun für das breite Feld der klinischen Forschung vorantreibt.“
In der Studie traten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse bei 71 % der mit Evinacumab und 69 % der mit Placebo behandelten Patienten auf (ein sekundärer Endpunkt). Zu den häufigen behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen, die bei mehr als 5 Prozent der Patienten auftraten und in der Evinacumab-Gruppe häufiger waren, gehörten Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Verstopfung, abdominale Beschwerden, Anstieg der Alanin-Aminotransferase/Aspartat-Aminotransferase (definiert als dreifacher oberer Grenzwert des Normalwerts), Rückenschmerzen, Prellungen, Schwindel, Herpes zoster und Sinusitis.
© arznei-news.de – Quellenangabe: Nature Medicine (2023). DOI: 10.1038/s41591-023-02222-w