Evolocumab (Repatha)

Evolocumab (auch AMG145; ATC-Code: C10AX13) ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der bei der Behandlung der Hypercholesterinämie eingesetzt wird.

EMA-Zulassungsempfehlung – Hypercholesterinämie, Dyslipidämie und homozygote familiäre Hypercholesterinämie

23.05.2015 Der Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Zulassungsbehörde (CHMP) empfiehlt die Zulassung von Repatha 140 mg / ml Injektionslösung in einer Fertigspritze oder in einem vorgefüllten Injektor für die Behandlung von Hypercholesterinämie (Erwachsene), Dyslipidämie (Erwachsene) und homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (über 12 Jahre).

Unter Hypercholesterinämie versteht man einen zu hohen Cholesterinspiegel im Blut.

Die aktive Substanz des Medikaments der Firma Amgen Europe B.V. ist Evolocumab, ein humaner monoklonaler Antikörper und Wirkstoff aus einer neuen Gruppe der PCSK9-Inhibitoren (Hemmer).

Wirkung

Evolocumab, ein humaner monoklonaler Antikörper, bindet selektiv an Proproteinkonvertase Subtilisin / Kexin Typ 9 (PCSK9), ein Protein, das das Recycling von LDL-Rezeptoren auf der Oberfläche von Leberzellen reguliert und die Fähigkeit der Leber reduziert LDL aus dem Blut zu entfernen. Durch die Bindung an PCSK9 erhöht Evolocumab das Leberniveau an LDL-Rezeptoren, wodurch der Serum-LDL-Cholesterinspiegel gesenkt wird.

Die Vorteile von Repatha sind dessen Fähigkeit, das Serum-LDL-Cholesterin bei Patienten zu verringern, die nicht in der Lage sind, ihre Cholesterin-Werte zu kontrollieren, trotz Einnahme der maximal verträglichen Dosis von Statinen oder die Statine nicht einnehmen können.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen des Medikaments in den bisherigen Studien waren laut der europäischen Zulassungsbehörde EMA:

  • Nasopharyngitis (gleichzeitig Entzündung der Nase und des Rachens),
  • Infektionen der oberen Atemwege und
  • Rückenschmerzen.
  • Die Einnahme von Repatha kann zu einem sehr niedrigen Cholesterinspiegel führen, bei der eine langfristige Sicherheit noch nicht etabliert werden konnte.

© arznei-news.de – Quelle: EMA, Mai 2015

EU-Zulassung bei erhöhtem Cholesterinspiegel

21.07.2015 Die Europäische Kommission (EC) hat Amgens Repatha (aktive Substanz Evolocumab) als ersten Proproteinkonvertase Subtilisin / Kexin Typ 9 (PCSK9) Hemmer für die Behandlung von Patienten mit unkontrolliertem Cholesterin zugelassen, die eine zusätzliche intensive Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) Reduktion benötigen.

Indikation

Die Europäische Kommission genehmigte Repatha für:

  • Die Behandlung von Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygote familiäre und nicht-familiäre [HeFH]) oder gemischter Dyslipidämie, als Ergänzung zu einer Diät: 1. in Kombination mit einem Statin oder Statin mit weiteren lipidsenkenden Therapien bei Patienten, die keine LDL-C Ziele mit der maximal tolerierten Dosis eines Statins erreichen, oder 2. allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten, die Statin-intolerant sind oder für die ein Statin kontraindiziert ist.
  • Die Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien im Alter von 12 Jahren und älter.

Die Wirkung des humanen monoklonalen Antikörpers Evolocumab auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ist noch nicht bestimmt worden.

„Viele Patienten, die cholesterinsenkende Medikamente nehmen, einschließlich jener mit familiärer Hypercholesterinämie, haben trotzdem Probleme, ihre LDL-Cholesterinspiegel zu kontrollieren“, sagte John JP Kastelein von der Universität von Amsterdam. „Als erster Vertreter einer neuen Klasse von Medikamenten in der Europäischen Union bietet Repatha Ärzten eine wichtige und innovative Behandlungsoption für Patienten mit unkontrolliertem LDL-Cholesterin, die zusätzliche Reduktion erfordern.“
© arznei-news.de – Quelle: Amgen, Juli 2015

Resultate: GAUSS-3-Studie mit Patienten, die Statine nicht vertragen

05.02.2016 Die Phase-3-Studie GAUSS-3 von Amgen mit Evolocumab einnehmenden Patienten mit hohem Cholesterinspiegel, die keine Statine vertragen, hat beide primären Endpunkte erreicht.

Primäre Endpunkte

Die primären Endpunkte waren: die durchschnittliche prozentuale Reduktion von der Baseline beim Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) in den Wochen 22 und 24, und die prozentuale Reduktion vom Ausgangswert des LDL-C in Woche 24. Die mittlere prozentuale Senkung des LDL-C – verglichen mit Ezetimib – waren den Ergebnissen der 12-wöchigen Phase-2-Studie GAUSS-1 und der Phase-3-Studie GAUSS-2 ähnlich.

„Viele Patienten mit hohem LDL-Cholesterin vertragen nicht wirksame Statin-Dosen, und die Erkenntnisse aus der GAUSS-3-Studie bestätigen die Ergebnisse der vorangegangenen GAUSS-Studien“, sagte Sean E. Harper von Amgen.

GAUSS-3

GAUSS-3 ist eine dreiteilige Studie, die die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Repatha bei Patienten mit hohem Cholesterinspiegel, die Statine wegen Muskel-gebundener Nebenwirkungen nicht tolerieren, bewertet.

In der GAUSS-3-Studie konnten keine neuen sicherheitsrelevanten Befunde festgestellt werden. Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (bei mehr als 5% der Patienten) waren Muskelschmerzen, Nasopharyngitis, Muskelkrämpfe, Gelenkschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Müdigkeit, Kopfschmerzen und Rückenschmerzen.
© arznei-news.de – Quelle: Amgen, Feb. 2016

Amgen präsentiert Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit

29.08.2016 Amgen hat Daten auf dem Kongress der European Society of Cardiology (ESC) 2016 zu Repatha (Evolocumab) bekanntgegeben, nach denen das Medikament das Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) bei Patienten aus kardiovaskulären (CV) Risikosubgruppen oder mit familiärer Hypercholesterinämie (FH) konsistent reduzieren konnte.

Kardiovaskuläre Risikosubgruppen

Die Forscher untersuchten die Wirksamkeit von Evolocumab bei insgesamt 2.532 Patienten aus ESC / EAS CV-Risikountergruppen anhand von drei 12-wöchigen Phase-3-Studien (vier Risikokriterien der ESC / European Atherosclerotic Society – EAS: sehr hoch, hoch, moderat und niedrig).

Die Analyse zeigte, dass die Behandlung mit Repatha 140 mg alle zwei Wochen oder 420 mg einmal monatlich durchweg die Konzentrationen von LDL-C und andere Lipide in allen Risikokategorien im Vergleich zu Placebo oder Ezetimib-Kontrollen reduzierte (von der Ausgangslinie bis 10 – 12 Woche).

Zum Beispiel reduzierte Repatha bei sehr hohen Risikopatienten den LDL-C-Spiegel von der Basislinie um 65,2 Prozent mehr als Placebo und 40,7 Prozent mehr als Ezetimib. Die Raten unerwünschter Ereignisse waren ähnlich für die drei Gruppen: 43,1 Prozent bei Evolocumab, 50,5 Prozent bei Ezetimib und 40,8 Prozent bei Placebo.

Langzeit-Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit bei HeFH

In einer weiteren Präsentation zeigten die Forscher ihre Befunde zur Langzeit-Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Evolocumab bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH). Die Behandlung mit Repatha über 48 Wochen führte zu  dauerhaften und markierten LDL-C-Reduktionen bei diesen Patienten.

Die Analyse zeigte, dass Repatha plus Standardtherapie (SoC) den LDL-C-Spiegel von der Basislinie um 53,6 Prozent nach 48 Wochen (n = 279) reduzierte im Vergleich zu einem Anstieg um 2,1 Prozent für SoC allein (n = 139).

Die gepoolte Analyse umfasste mehrere Studien mit 440 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Die Patienten erhielten in den Erweiterungsstudien randomisiert SoC allein oder Evolocumab Plus SoC.

Repatha wurde gut vertragen und generierte in den Verlängerungsstudien keine neuen Sicherheitssignale. Die Raten unerwünschter Ereignisse waren ähnlich für die beiden Gruppen, wobei sie bei 80 Prozent der mit Evolocumab behandelten Patienten und bei 67 Prozent der mit SoC behandelten Patienten auftraten.
© arznei-news.de – Quelle: Amgen, August 2016

Verringert Notwendigkeit für Apherese

13.03.2017 Amgen hat positive Top-Ergebnisse aus einer Phase-3-Studie zur Bewertung von Repatha (aktive Substanz Evolocumab) bei Patienten bekanntgegeben, die Apherese (Blutwäsche) erhielten, um Lipoprotein-Cholesterin mit niedriger Dichte (LDL-C) zu reduzieren.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, womit gezeigt wurde, dass die Behandlung mit dem Medikament deutlich die Notwendigkeit für LDL-C-Apherese bei erwachsenen Patienten verringerte – gemessen am Ende der randomisierten Phase, schreibt das Unternehmen.

Die Studie erreichte auch ihre sekundären Endpunkte: die prozentuale Veränderung von der Baseline bis zur 4. Woche bei LDL-C, Non-High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (Non-HDL-C) und Gesamt-Cholesterin: HDL-C-Verhältnis.

39 erwachsene Patienten mit LDL-C-Werten zwischen ≥ 100 mg / dl und ≤190 mg / dl trotz regelmäßiger wöchentlicher oder zweiwöchiger Apherese plus Statintherapie (wenn toleriert) wurden randomisiert auf Repatha subkutan alle zwei Wochen oder Fortsetzung der LDL-C-Apherese (jede Woche oder alle zwei Wochen, nach ihrem Zeitplan vor dem Eintritt in die Studie) in den ersten sechs Wochen. Mit der 6. Woche erhielten alle Patienten Repatha.

Die Gesamtinzidenz der behandlungsemergenten Nebenwirkungen war bei beiden Gruppen vergleichbar. In dieser Studie wurden keine neuen Sicherheitsbedenken bezüglich Evolocumab festgestellt, schreibt das Unternehmen.

Detaillierte Ergebnisse werden auf einer künftigen medizinischen Konferenz und zur Veröffentlichung vorgelegt.
© arznei-news.de – Quelle: Amgen, März 2017

Reduziert Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse

17.03.2017 Laut einer in im New England Journal of Medicine veröffentlichten Studie zeigte der PCSK9-Inhibitor Evolocumab (Handelsname Repatha), dass er signifikant die Low-Density-Lipoproteine (LDL) bzw. das „schlechte“ Cholesterin, und auch das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit vorhandener Herz- oder Gefäßerkrankung und bereits auf Statin-Therapie signifikant senken konnte.

Evolocumab reduzierte das Risiko des primären Endpunkts der Studie – eine Zusammenstellung von Herzinfarkt, Schlaganfall, Krankenhausaufenthalt wegen einer Verschlimmerung der Schmerzen in der Brust (Angina), Revaskularisierung (wie Angioplastie oder Bypass-Chirurgie, um blockierte Arterien zu öffnen) oder Herz-Kreislauf-Tod – um 15 Prozent verglichen mit Placebo während der Studiendauer von im Median von 26 Monaten.

Die Forscher beobachteten auch eine 25-prozentige Verringerung des sekundären Endpunkts der Studie – Herz-Kreislauf-Tod, Herzinfarkt oder Schlaganfall – nach dem ersten Jahr. Die Studie bestätigt die Trends, die in früheren Open-Label-Studien beobachtet wurden.
© arznei-news.de – Quelle: New England Journal of Medicine, März 2017

Keine Verschlechterung des Gedächtnisses oder der kognitiven Funktion

20.03.2017 Neue auf den American College of Cardiology Scientific Sessions präsentierte Studienergebnisse des Brigham and Women’s Hospital zeigen, dass bei Patienten mit Statintherapie die Zugabe von Evolocumab nach 19 Behandlungsmonaten nicht zu einer signifikanten Veränderung der kognitiven Funktionen führte.

Mit Hilfe eines Computer-Tablet-basierten Tools beurteilten die Forscher die Exekutivfunktion, das Arbeitsgedächtnis, das episodische Gedächtnis und die psychomotorische Geschwindigkeit von 1.974 Patienten aus der EBBINGHAUS-Studie, einer in die FOURIER-Studie eingebetteten Substudie.

Die Patienten führten zum Zeitpunkt der Einschreibung grundlegende kognitive Tests durch, sowie sechs, 12 und 24 Monate später. In der Primäranalyse verglichen die Forscher die Veränderungen zur Baseline-Messung bei 1.204 Patienten, die kognitiv bewertet worden waren am oder vor dem ersten Tag der Behandlung mit Evolocumab oder Placebo; eine sekundäre Analyse verglich die Ergebnisse bei allen 1.974 Patienten, darunter 770 Patienten, die Baseline-Tests nach der ersten Dosis durchführten, aber nicht später als nach der 12. Woche.

Studienautor Dr. Brian R. Ott vom Fachbereich Neurologie am Rhode Island Hospital und der Alpert Medical School der Brown Universität und Kollegen fanden keine signifikanten Unterschiede zwischen der Wirkstoff- und der Placebo-Behandlungsgruppe bei den untersuchten kognitiven Bereichen

Die Ergebnisse der kognitiven Tests variierten auch nicht in Bezug auf das erreichte Niveau des Low-Density-Cholesterins, einschließlich der Gruppe, die mit Repatha behandelt wurde und einen LDL-Cholesterinwert unter 25 mg / dl erreichte, ein Niveau, das weit unter den gegenwärtigen Behandlungszielen liegt.

Zusätzlich werteten die Wissenschaftler auch Informationen aus selbstberichteten Patienten-Einschätzungen der alltäglichen Funktion, sowie die von den Studienleitern berichteten unerwünschten Ereignissen, Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Gedächtnis und Kognition aus. Auch bei diesen beiden Maßen gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen der Repatha- und der Placebo-Gruppe.
© arznei-news.de – Quelle: American College of Cardiology Scientific Sessions, März 2017

Studienresultate: kardiovaskuläre Ereignisse; Koronararterien-Plaque Zusammensetzung

30.08.2017 Amgen hat auf dem European Society of Cardiology (ESC) Congress 2017 in Barcelona Studienergebnisse mehrerer Studien veröffentlicht.

Reduziert Herz-Kreislauf-Ereignisse bei Patienten mit früherem Schlaganfall

Eine neue Analyse ergab, dass die Senkung des Lipoprotein-Cholesterinspiegels (LDL-C) mit Repatha das Risiko von kardiovaskulären Ereignissen bei einer Untergruppe von Patienten mit Schlaganfall aus der Studie FOURIER über kardiovaskuläre Ergebnisse verringerte. In dieser Kohorte mit mehr als 5.000 Patienten wurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt.

Herz-Kreislauf-Ergebnisse Wirksamkeit und Sicherheit bei der Erreichung sehr niedriger LDL-C-Spiegel

In dieser Studie wurde auch ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen erreichten niedrigeren Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin-Werten (LDL-C) und niedrigeren kardiovaskulären Ereignisraten bei Patienten mit etablierten atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen gezeigt. Es gab keine Anzeichen für eine Abflachung der Wirkung, und es wurden in dieser Analyse keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt.

Auswirkung auf die Zusammensetzung der koronaren Arterienplaque

Die Ergebnisse einer exploratorischen virtuellen histologischen Teilstudie der Phase 3 Studie GLAGOV zur koronaren intravaskulären Ultraschalluntersuchung der koronaren Plaque-Zusammensetzung wurden ebenfalls veröffentlicht. Während die virtuelle Histologie eine Zunahme des dichten Calciums in den Koronararterienplaques in den Statin- und Evolocumab-Armen zeigte, konnte kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen festgestellt werden.

Der beobachtete richtungsabhängige Trend bei erhöhtem Kalziumgehalt mit einer entsprechenden Reduktion des LDL-C-Cholesterins (LDL-C) stimmt jedoch mit den Ergebnissen früherer Statin-Studien überein. Die Teilstudie zeigte auch eine Verringerung des LDL-C- und des Gesamtvolumens der Gefäßwand (PAV – percent atheroma volume) – im Einklang stehend mit den primären GLAGOV-Ergebnissen.
© arznei-news.de – Quelle: Amgen, Aug. 2017

Reduziert kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit peripheren Arterienerkrankungen und Patienten mit Herzinfarkt

14.11.2017 Amgen hat fünf neue Untergruppenanalysen aus der kardiovaskulären Outcome-Studie (FOURIER) bekanntgegeben, in der durch die Ergänzung von Repatha (Evolocumab) zu Statin-Therapie die klinischen Ergebnisse verbessert wurden.

Signifikant reduziert wurden kardiovaskuläre (CV) Ereignisse wie Herzinfarkt (auch Myokardinfarkt oder MI genannt) und Schlaganfall bei Risikopatienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit (Periphere Arterienkrankheit, PAD).

Diese Ergebnisse unterstreichen die Fähigkeit von Evolocumab, das Restrisiko für CV-Ereignisse insbesondere bei Risikopatienten mit eingeschränkten Behandlungsmöglichkeiten zu reduzieren, schreibt das Unternehmen.

Eine Analyse zeigte, dass die Zugabe von Evolocumab zur Statintherapie die klinischen Ergebnisse bei den CV-Vorfällen bei Patienten mit einer Vorgeschichte von PAD verbesserte.

Aufgrund ihres höheren Ausgangsrisikos für CV-Ereignisse ergab sich bei Patienten mit PAD eine zahlenmäßig höhere absolute Risikoreduktion (ARR 4,1 Prozent) nach 2,5 Jahren im Vergleich zu Patienten ohne PAD (ARR 1,5 Prozent).

Eine separate Analyse untersuchte die Wirksamkeit von Evolocumab bei Hochrisikopatienten, die bereits einen Herzinfarkt erlitten hatten. In dieser Analyse war die ARR bei Patienten mit einem Herzinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb von zwei Jahren größer (~ 3 Prozent ARR über drei Jahre) als bei Patienten, deren Herzinfarkt mehr als zwei Jahre zurücklag (ARR 1 Prozent).

Darüber hinaus wurden in diesen Analysen keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt.
© arznei-news.de – Quelle: Amgen, Nov. 2017

EU: Zulassung zur Vorbeugung von Herzinfarkt und Schlaganfall bei Erwachsenen mit bestehenden kardiovaskulären Erkrankungen

16.05.2018 Amgen hat bekanntgegeben, dass die Europäische Kommission (EC) die Zulassung von Repatha (Evolocumab) bei Erwachsenen mit bestehenden atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Myokardinfarkt, Schlaganfall oder periphere arterielle Verschlusskrankheit) erweitert hat.

Das Medikament kann nun eingesetzt werden, um das kardiovaskuläre Risiko durch Senkung des LDL-C-Spiegels (Low Density Lipoprotein Cholesterin) zu reduzieren.

Die Zulassung durch die EU basiert auf den positiven Ergebnissen der FOURIER-Studie, die eine Reduktion des Herzinfarktrisikos um 27 Prozent, des Schlaganfallrisikos um 21 Prozent und des Risikos einer koronaren Revaskularisierung um 22 Prozent bei Patienten beobachtete, die mit Repatha und Statintherapie behandelt wurden – im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo und Statintherapie über eine durchschnittliche Dauer von 26 Monaten behandelt wurden.
© arznei-news.de – Quellenangabe: Amgen

Patienten mit hohem Lipoprotein(a)-Werten können profitieren

28.05.2018 In der neuesten Analyse zur FOURIER-Studie (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk) fanden Forscher heraus, dass PCSK9-Inhibitoren den Lipoprotein(a)-Wert senken und dass Patienten, die mit höheren Lp(a)-Werten beginnen, einen größeren absoluten Nutzen aus der Einnahme von PSCK9-Inhibitoren zu ziehen scheinen.

Ihre Ergebnisse wurden auf dem 86. Jahreskongress der European Atherosclerosis Society vorgestellt.

Lipoprotein(a)

Lipoprotein(a) ist eine Variante des LDL-Cholesterins (Low Density Lipoprotein), und große Datenmengen haben gezeigt, dass höhere Lipoprotein(a)-Werte mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse verbunden sind.

Atherosklerose-Patienten mit höheren Baseline Lipoprotein(a)-Werten hatten ein um 26 Prozent höheres Risiko für koronaren Tod durch Herzinfarkt als Patienten mit den niedrigsten Lipoprotein(a)-Werten.

FOURIER-Studie

Die FOURIER-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie, in der Evolocumab (Repatha) bei über 27.000 Patienten mit hohem LDL-Cholesterinspiegel untersucht wurde.

Evolocumab senkte signifikant die Lp(a)-Werte und das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse. Patienten mit den höheren Lipoprotein(a)-Werten profitierten am meisten von der Repatha-Behandlung, wobei das Risiko für Herzinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulären Tod um 24 Prozent abnahm.

Patienten mit niedrigerem Lipoprotein(a)-Gehalt erreichten eine 15-prozentige Risikoreduktion mit der Evolocumab-Behandlung.

PSCK9-Inhibitoren können uns helfen, ein doppeltes Ziel bei der Behandlung von Herz-Kreislauf-Patienten zu erreichen: Wir könnten mit dieser Behandlung sowohl den LDL-Cholesterinspiegel als auch den Lipoprotein(a)-Wert senken, sagt Dr. Michelle L. O’Donoghue vom Brigham and Women’s Hospital.

Diese Behandlung war besonders effektiv bei Patienten mit höheren Lp(a)-Werten, da diese Patienten nach der Evolocumab-Behandlung eine größere absolute Risikoreduktion erzielten.
© arznei-news.de – Quellenangabe: 86th Annual Congress of the European Atherosclerosis Society

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