Frexalimab bei Multipler Sklerose vielversprechend

Update: Neue Phase-2-Daten zu Frexalimab zeigen Verringerung eines wichtigen Biomarkers für Nervenzellschäden bei schubförmiger MS

29.06.2024 Der monoklonale CD40L-Antikörper Frexalimab von Sanofi verringerte bei Patienten mit schubförmiger MS einen wichtigen Biomarker, der mit der Schädigung der Nervenzellen bei Multipler Sklerose in Verbindung gebracht wird, und untermauert damit den Nutzen dieses neuartigen Mechanismus in MS-Phase-3-Studien, die darauf abzielen, das Fortschreiten der Behinderung zu verzögern.

Neue Phase-2-Ergebnisse zeigten eine signifikante Senkung der Plasmaspiegel der Neurofilament-Leichtkette (NfL) nach einem Jahr Behandlung, eines Biomarkers für Nervenzellschäden, der bei MS-Patienten typischerweise erhöht ist. Diese Daten wurden von Sanofi auf dem 10. Congress of the European Academy of Neurology (EAN) in Helsinki, Finnland, vorgestellt.

97 % (125/129) der Studienteilnehmer aus der anfänglichen 12-wöchigen Doppelblindphase nahmen an der offenen Verlängerung (OLE) der Phase-2-Studie teil, und 87 % (112/129) blieben bis zum Ablauf der 48 Wochen in der Studie. Während der OLE bestanden die Behandlungsgruppen aus Teilnehmern mit schubförmiger MS, die entweder hochdosierte Frexalimab-Behandlungen (Frexalimab-high), niedrigdosierte Frexalimab-Behandlungen (Frexalimab-low) oder Placebo-angepasste Gruppen erhielten, die in Woche 12 auf die entsprechenden hohen oder niedrigen Frexalimab-Dosen umgestellt wurden (Placebo-low/Frexalimab-low und Placebo-high/Frexalimab-high). Die NfL-Plasmaproben aller vier Gruppen wurden zu Studienbeginn, in Woche 12, Woche 24 und Woche 48 gesammelt und analysiert.

Die Ergebnisse der NfL-Biomarker aus der Phase-2-Studie zeigen:

Die NfL-Plasmakonzentrationen (geometrisches Mittel pg/ml [SD]) waren bei Studienbeginn in allen Gruppen ähnlich und wurden bis Woche 48 in allen vier Behandlungsgruppen reduziert.
Bei den Teilnehmern, die hochdosiertes Frexalimab erhielten, sank der NfL-Plasmaspiegel vom Ausgangswert (11,5 [1,9]) bis zur Woche 48 (6,8 [2,0]) um 41 % und damit am stärksten in den vier Behandlungsgruppen.
Bei den Teilnehmern, die niedrig dosiertes Frexalimab erhielten, sank der NfL-Plasmaspiegel vom Ausgangswert (12,4 [1,9]) bis Woche 48 (8,1 [1,7]) um 35 %.
Bei den Teilnehmern der Placebo-hochdosierten Gruppe, die in Woche 12 auf hochdosiertes Frexalimab umgestellt wurden, sanken die NfL-Plasmaspiegel vom Ausgangswert (12,6 [2,1]) bis Woche 48 (9,6 [1,7]) um 24 % und bei der Umstellung von Placebo auf hochdosiertes Frexalimab um 39 % ab Woche 12.
Bei den Teilnehmern der Placebo-Low-Gruppe, die in Woche 12 auf niedrig dosiertes Frexalimab umgestellt wurden, sanken die NfL-Plasmaspiegel vom Ausgangswert (11,8 [1,9]) bis zur Woche 48 (7,8 [2,1]) um 33 % und beim Wechsel von Placebo auf niedrig dosiertes Frexalimab um 39 % gegenüber Woche 12.

Sanofi hat globale Phase-3-Studien zu Frexalimab bei schubförmiger MS (NCT06141473) und nicht-schubförmiger sekundär progredienter MS (NCT06141486) begonnen, in die bereits Teilnehmer aufgenommen wurden.

News zu: Frexalimab bei Multipler Sklerose

29.06.2024 Update: Neue Phase-2-Daten zu Frexalimab zeigen Verringerung eines wichtigen Biomarkers für Nervenzellschäden bei schubförmiger MS
17.04.2024 Neue 48-wöchige Phase-2-Daten zu Frexalimab belegen Potenzial für hohe und anhaltende Wirksamkeit bei Multipler Sklerose
31.05.2023 Positive Phase-2-Daten des neuartigen Anti-CD40L-Antikörpers Frexalimab zeigen signifikant reduzierte Krankheitsaktivität bei schubförmiger Multipler Sklerose

Neue 48-wöchige Phase-2-Daten zu Frexalimab belegen Potenzial für hohe und anhaltende Wirksamkeit bei Multipler Sklerose

17.04.2024 Der CD40L-Antikörper Frexalimab von Sanofi zeigte bei Teilnehmern mit schubförmiger Multipler Sklerose nach fast einem Jahr eine anhaltende Verringerung der Krankheitsaktivität und eine gute Verträglichkeit. Diese Daten wurden auf der Jahrestagung 2024 der American Academy of Neurology (AAN) in Denver, Colorado, USA, vorgestellt. Die Ergebnisse der 12-wöchigen Doppelblindstudie wurden zuvor in The New England Journal of Medicine veröffentlicht.

Nach der anfänglichen 12-wöchigen Doppelblindphase nahmen 97 % (125/129) der Studienteilnehmer an der offenen Verlängerungsphase (Open-Label-Extension, OLE) der Phase-2-Studie teil. Von allen Teilnehmern, die Frexalimab erhielten, und zwar sowohl in der hohen als auch in der niedrigen Dosierung, sowie von den Teilnehmern, die zu Beginn des offenen Verlängerungszeitraums (Woche 12) von Placebo auf Frexalimab umgestellt wurden, verblieben 87 % (112/129) bis zum Cut-off nach 48 Wochen in der Studie.

Während des Verlängerungszeitraums erhielten die Teilnehmer in den hochdosierten (n=50) und niedrigdosierten (n=49) Behandlungsarmen weiterhin Frexalimab 1200 mg intravenös alle vier Wochen bzw. Frexalimab 300 mg subkutan alle zwei Wochen, während die Teilnehmer, die ursprünglich Placebo erhielten, in die oben genannten hoch- bzw. niedrigdosierten Frexalimab-Behandlungsarme wechselten (n=12 bzw. n=14).

Die Ergebnisse der Phase-2-OLE nach Woche 48 zeigten:

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96 % der Patienten, die weiterhin hoch dosiertes Frexalimab erhielten, und 87 % der Patienten, die weiterhin niedrig dosiertes Frexalimab erhielten, waren in Woche 48 frei von Gd+ T1-Läsionen. Bei den Patienten, die zu Beginn der OLE in Woche 12 von Placebo auf hoch- und niedrigdosiertes Frexalimab umgestellt wurden, wurde in Woche 24 ein Rückgang beobachtet, und 90 % bzw. 92 % waren in Woche 48 frei von Gd+ T1-Läsionen.
Die Anzahl der Gd+ T1-Läsionen (Mittelwert [SD]) blieb bei den Teilnehmern, die weiterhin Frexalimab erhielten, gering (hohe Dosis: 0,0 [0,2]; niedrige Dosis: 0,2 [0,5]) und ging bei den Teilnehmern, die in Woche 12 von Placebo auf Frexalimab umgestellt wurden, weiter zurück (hohe Dosis: 0,2 [0,6]; niedrige Dosis: 0,1 [0,3]).
Die Anzahl und die Volumenveränderung neuer oder vergrößerter Gd+ T2-Läsionen blieb in allen Frexalimab-Behandlungsgruppen bis Woche 48 gering, und die Lymphozytenzahlen blieben stabil.
Bei den Teilnehmern, die weiterhin mit hochdosiertem Frexalimab behandelt wurden, lag die annualisierte Rückfallrate (ARR) während des 48-wöchigen Behandlungszeitraums bei 0,04 (95% CI: 0,01, 0,18), wobei 96% der Teilnehmer frei von Rückfällen waren. Die ARR in der ursprünglichen niedrig dosierten Gruppe betrug 0,22, und die ARR bei Patienten, die auf hoch- und niedrig dosiertes Frexalimab umgestellt wurden, lag in Woche 48 bei 0,09 bzw. 0,40.

Frexalimab war im Allgemeinen bis Woche 48 gut verträglich. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥10%) in allen Untergruppen von Patienten, die Frexalimab während der OLE bis zum Cut-off in Woche 48 erhielten, waren Nasopharyngitis (n=14 [11%]), Kopfschmerzen (n=14 [11%]) und COVID-19 (n=13 [10%]).

Positive Phase-2-Daten des neuartigen Anti-CD40L-Antikörpers Frexalimab zeigen signifikant reduzierte Krankheitsaktivität bei schubförmiger Multipler Sklerose

31.05.2023 Neue auf der 2023 Consortium of Multiple Sclerosis Centers (CMSC) Jahrestagung vorgestellte Daten zeigen, dass Frexalimab (ein neuartiger Anti-CD40L-Antikörper der zweiten Generation von Sanofi mit einem einzigartigen Wirkmechanismus) die Krankheitsaktivität in einer Phase-2-Studie bei Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (MS) deutlich reduziert hat.

Nach einer 12-wöchigen Therapie wurde die Anzahl der neuen Gadolinium-verstärkenden (GdE) T1-Läsionen in den Behandlungsarmen mit höherer bzw. niedrigerer Dosierung im Vergleich zu Placebo um 89 % bzw. 79 % reduziert, womit der primäre Endpunkt der Studie erreicht wurde.

Frexalimab

Bei MS besteht nach wie vor ein erheblicher ungedeckter Bedarf an hochwirksamen und gut verträglichen Behandlungsoptionen, die eine nachhaltige Kontrolle der Krankheitsaktivität und des Fortschreitens der Behinderung ermöglichen und gleichzeitig die Risiken minimieren.

Als erster Anti-CD40L-Antikörper der zweiten Generation, der bei MS Wirksamkeit gezeigt hat, hemmt Frexalimab vermutlich den kostimulatorischen CD40/CD40L-Zellweg, der für die Aktivierung und Funktion der adaptiven (T- und B-Zellen) und angeborenen (Makrophagen und dendritische Zellen) Immunzellen notwendig ist, ohne dass es zu einer Lymphozytendepletion kommt.

Über die Phase-2-Studie

Die Phase-2-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Bewertung von Frexalimab bei Patienten mit schubförmiger MS. In der Studie wurden 129 Patienten mit schubförmiger MS randomisiert (4:4:1:1) und erhielten entweder höhere oder niedrigere Dosen von Frexalimab (n=52 bzw. n=51) oder ein entsprechendes Placebo (n=12 bzw. n=14; für die Wirksamkeitsanalysen gepoolt) über 12 Wochen (Teil A).

Nach Woche 12 wechselten die Patienten, die Placebo erhielten, in den jeweiligen Frexalimab-Arm und nahmen am offenen Teil B teil, der derzeit noch läuft. Der primäre Endpunkt war die Verringerung der Anzahl neuer GdE T1-hyperintenser MRT-Hirnläsionen nach 12 Wochen Behandlung. Zu den sekundären Endpunkten gehörten zusätzliche MRT-basierte Wirksamkeitsmessungen sowie die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von Frexalimab.

Wirksamkeit von Frexalimab

In der Studie zeigte sich in beiden Gruppen, die Frexalimab in höherer oder niedrigerer Dosierung erhielten, nach 12 Behandlungswochen ein signifikanter Rückgang der neuen GdE T1-hyperintensen Läsionen. In Woche 12 reduzierten hoch- und niedrigdosiertes Frexalimab die Anzahl neuer GdE T1-Läsionen signifikant um 89% (95%CI: 62%-97%, p=0,0004) bzw. 79% (95%CI: 44%-92%, p=0,0021) gegenüber Placebo (gepoolte Dosisgruppen).

Darüber hinaus zeigte sich in beiden mit Frexalimab behandelten Gruppen ein Rückgang der neuen oder sich vergrößernden T2-Läsionen und der gesamten GdE-T1-Läsionen. In Woche 24 waren 96 % der Teilnehmer in der höher dosierten Frexalimab-Gruppe frei von neuen GdE-T1-Läsionen. Über die frühen Auswirkungen (Woche 12) auf den MSIS-29-Score für die körperlichen Auswirkungen (ein von den Patienten angegebenes Ergebnis) und die Plasmakonzentrationen der Neurofilament-Leichtkette (NfL) wird ebenfalls berichtet.

Sicherheit, Nebenwirkungen

Frexalimab wurde gut vertragen, und 125 (97 %) Patienten schlossen Teil A ab und setzten die offene Teil B-Studie fort. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥4 %) in jeder mit Frexalimab behandelten Gruppe waren COVID-19 (n=5 [9,8 %] in der Gruppe mit niedrigerer Dosierung; alle unkomplizierten Fälle von leichter oder mittlerer Intensität) und Kopfschmerzen (n=1 [2,0 %] und n=3 [5,8 %] in der Gruppe mit niedrigerer bzw. höherer Dosierung).

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