Ibrutinib (Imbruvica) – Chronische Lymphatische Leukämie (CLL)

Einsatz bei Chronische Lymphatische Leukämie (CLL)Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, Graft-versus-Host-Reaktion, Mantelzelllymphom, Marginalzonenlymphom, Morbus Waldenström Makroglobulinämie

FDA-Erweiterung auf CLL mit 17p-Deletion

01.08.2014 Die US Food and Drug Administration hat heute die Zulassung von Imbruvica (Ibrutinib) auf Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die eine Deletion im Chromosom 17 (17p-Deletion) zeigen, die mit schlechtem Ansprechen auf die Standard-Behandlung für CLL verbunden ist, erweitert. Imbruvica hat den Status der Breakthrough-Therapie für diese Indikation erhalten.

Phase 3: Überlegenheit gegenüber Chlorambucil bei CLL / SLL

07.12.2015 Janssen-Cilag International NV hat Daten aus der Phase-3-Studie RESONATE-2 (PCYC-1115) veröffentlicht, die zeigen, dass Ibrutinib Chlorambucil in allen Wirksamkeitsendpunkten bei Patienten mit therapienaiver chronischer lymphatischer Leukämie oder kleinzelligem B-Zell-Lymphom (CLL / SLL) im Alter von 65 Jahren oder älter überlegen war.

Progressionsfreies und Gesamtüberleben

Ibrutinib verlängerte signifikant das progressionsfreie Überleben (PFS) – der primäre Endpunkt der Studie – und das Gesamtüberleben (OS) – ein wichtiger sekundärer Endpunkt – und verbesserte auch andere hämatologische Resultate. Imbruvica war mit einer 98% OS-Rate gegenüber 85% für Chlorambucil bei 24 Monaten verbunden.

The Independent Review Committee bescheinigte Imbruvica ein signifikant verlängertes PFS gegenüber Chlorambucil. Das Risikoverhältnis (HR) betrug 0,16, was einer Risikoreduktion für Fortschreiten oder Tod von 84% gegenüber Chlorambucil entspricht (Median nicht erreicht vs. 18,9 Monaten).

Die PFS-Rate nach 18 Monaten betrug 90% gegenüber 52% bei Chlorambucil. Ibrutinib verlängerte auch deutlich das OS mit einer 24-Monate-Überlebensrate von 98% im Vergleich zu 85% bei den Patienten im Chlorambucil-Arm.

Gesamtansprechrate

Zusätzlich war Ibrutinib mit einer deutlich höheren Gesamtansprechrate (ORR: 86% vs. 35%) und einer signifikant erhöhten Rate bei den anhaltenden Verbesserungen – sowohl Hämoglobin als auch Blutplättchen – verbunden.

Die Sicherheit der Therapie bei diesen Patienten entsprach der früherer Studien.
© arznei-news.de – Quelle: Janssen-Cilag, Dez. 2015

FDA-Genehmigung für Erstlinientherapie bei CLL

07.03.2016 Die FDA genehmigt Janssens / Abbvies Imbruvica für die Erstlinienbehandlung von chronischer lymphatischer Leukämie (CLL).

Die Entscheidung basiert auf Daten der randomisierten, multizentrischen, open-label Phase-III-Studie RESONATE-2 (PCYC-1115), die zeigte, dass das Medikament das progressionsfreie Überleben und andere sekundäre Endpunkte wie Gesamtüberlebenszeit und das allgemeine Ansprechen bei noch nicht behandelten CLL-Patienten verbesserte im Vergleich zu denen, die eine Behandlung mit Chlorambucil erhielten.

Sicherheit und Wirksamkeit wurden in RESONATE-2 bei 269 nicht vorbehandelten Patienten mit CLL / SLL im Alter von 65 Jahren oder älter ausgewertet. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Ibrutinib 420 mg einmal täglich oral bis zur Progression oder inakzeptabler Toxizität oder Chlorambucil 0,5 bis 0,8 mg / kg an den Tagen 1 und 15 jedes 28-Tage-Zyklus für bis zu 12 Zyklen.
© arznei-news.de – Quelle: Janssen / Abbvie, März 2016

EU empfiehlt Erweiterung der Zulassung bei CLL

30.04.2016 Der Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Zulassungsbehörde (CHMP) empfiehlt die Zulassung von Imbruvica der Firma Janssen-Cilag International NV auf die Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) als alleiniges Medikament zu erweitern.

Die Empfehlung basiert auf Daten aus der klinischen Phase-III-Studie RESONATE-2 (PCYC-1115), deren Befunde zeigten, dass Ibrutinib eine signifikante Verbesserung bei allen Wirksamkeitsendpunkten im Vergleich zu Chlorambucil bei Patienten im Alter von 65 und älter mit neu diagnostizierter CLL erreichte (siehe auch hier).

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥20 Prozent) aller Grade in der RESONATE-2-Studie waren

  • Durchfall (42 Prozent),
  • Müdigkeit (30 Prozent),
  • Husten (22 Prozent) und
  • Übelkeit (22 Prozent).

© arznei-news.de – Quelle: Janssen-Cilag International NV, April 2016

Chronische lymphatische Leukämie: EU-Zulassung als Erstlinientherapie

01.06.2016 Die Europäische Kommission hat die Zulassung von Imbruvica (Wirkstoff Ibrutinib) auf die Behandlung von erwachsenen Patienten mit zuvor unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) erweitert.

Die erweiterte Zulassung basiert auf Daten aus der randomisierten Phase-III-Studie RESONATE-2 mit 269 unbehandelten Patienten mit CLL oder klein-lymphozytischem Lymphom (Small lymphocytic lymphoma, SLL) im Alter von 65 Jahren oder älter. Die Befunde zeigten, dass Ibrutinib signifikant das Gesamtüberleben (OS) verlängerte. Nach 2 Jahren waren noch 98 Prozent der Patienten am Leben – verglichen mit 85 Prozent der Patienten, die Chlorambucil bekamen.

Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) wurde nicht erreicht von den Patienten im Imbruvica-Arm im Vergleich zu 18,9 Monaten bei Chlorambucil, was eine statistisch signifikante Verringerung um 84 Prozent für Sterberisiko oder Progression darstellt.

Die allgemeine Sicherheit bei den nicht-vorbehandelten CLL-Patienten war vergleichbar mit der zuvor berichteter Studien.
© arznei-news.de – Quelle: Janssen-Cilag International, Mai 2016

CLL u. Kleinzelliges B-Zell-Lymphom: 5-Jahres-Analyse

04.12.2016 AbbVie hat Langzeit-Follow-up-Resultate publiziert, die bis zu fünf Jahre Anwendung von Imbruvica (Ibrutinib) bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie / kleinem lymphozytischem Lymphom (CLL / SLL) auswerteten.

In dieser Analyse zeigten 89% der therapienaiven und rezidivierten / refraktären (R / R) Patienten mit CLL / SLL, einschließlich jener mit Hochrisikoerkrankung, ein vollständiges oder teilweises Ansprechen. Weiterhin erreichten fast ein Drittel der Patienten (29%), die Ibrutinib als Erstlinientherapie für die Erkrankung erhielten, ein vollständiges Ansprechen (CR), und die Patienten lebten ohne Fortschreiten der Erkrankung länger, wenn die Behandlung im Verlauf der Erkrankung früher begonnen wurde.

Diese Daten aus der Phase 1b/2 Studie PCYC-1102 und der PCYC-1103 Erweiterungsstudie wurden auf der 58th American Society of Hematology (ASH) Jahrestagung veröffentlicht. Weitere Daten zu Imbruvica bei CLL / SLL zeigen längerfristige Wirksamkeit und Sicherheit (veröffentlicht im The New England Journal of Medicine).
© arznei-news.de – Quelle: AbbVie, Dez. 2016

Follikel-Lymphom / Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom: Studienergebnisse

10.12.2016 AbbVie hat Ergebnisse aus zwei unabhängigen Studien zur Bewertung von Ibrutinib (Imbruvica) als Kombinationstherapie bei zwei der häufigsten Non-Hodgkin-Lymphomen bekanntgegeben: Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) und Follikuläres Lymphom (FL).

Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom

In der multizentrischen, offenen Phase 1b / 2 Studie wurden die  Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffusen B-Zell-Lymphom mit Imbruvica in Kombination mit Lenalidomid und Rituximab behandelt.

Die Patienten mit R/R DLBCL erhielten Ibrutinib 560 mg einmal täglich, Rituximab 375 mg / m2 an Tag eins für sechs Zyklen und eskalierende Dosen von Lenalidomid.

Vorläufige Daten für 45 Patienten zeigten Ansprechen auf 15 mg, 20 mg und 25 mg Lenalidomid, wobei mehr als die Hälfte der Patienten mit dem Nicht-GCB-Subtyp (Response-evaluable Population) ansprachen. Patienten mit transformierter Erkrankung zeigten ebenfalls positive Reaktionen.

Insgesamt war die Behandlungskombination verträglich. Die häufigsten Grad 3 oder 4 Nebenwirkungen waren Neutropenie (38%), Thrombozytopenie (11%) und makulopapulöser Hautausschlag (11%). Basierend auf den Sicherheitsdaten aus diesem Teil der Studie wird der Phase 2 Teil der Studie beginnen.

Follikuläres Lymphom

In dieser Studie erhielten die behandlungsnaiven 80 Patienten (Arm 1, 60 Patienten, Arm 2, 20 Patienten) mit follikulärem Lymphom Imbruvica kombiniert mit Rituximab.

In Arm 1 erreichten die Patienten bei einer medianen Dauer von 22 Monaten eine ORR (Objektive Ansprechrate) von 85%, wobei 35% CR (vollständiges Ansprechen) zeigten. Die mediane Zeit bis zum besten Ansprechen betrug 2,7 Monate. Im Arm 2 waren die Werte nach medianen 15 Monaten: ORR: 75%, CR: 35%, bestes Ansprechen: 4,3 Monate. Die mediane Dauer des Ansprechens (DOR), progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) wurden in keinem Arm erreicht.

In Arm 1 erhielten die Patienten Ibrutinib 560 mg einmal täglich bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität und Rituximab 375 mg / m2 einmal wöchentlich für vier Wochen. In Arm 2 erhielten die Patienten Imbruvica 560 mg einmal täglich für acht Wochen, dann gleichzeitiges Rituximab einmal wöchentlich für vier Wochen, gefolgt von Imbruvica 560 mg einmal täglich bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität. Der primäre Endpunkt war die Ermittler-beurteilte ORR. Sekundäre Endpunkte waren DOR, PFS und OS.2

Die Behandlung wurde gut vertragen, ohne neue Sicherheitssignale bei längerem Follow-up.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren

  • Müdigkeit,
  • Diarrhoe,
  • Übelkeit,
  • Kopfschmerzen,
  • Husten,
  • Myalgie,
  • makulopapulöser Hautausschlag,
  • Übelkeit und
  • Muskelkrämpfe.

© arznei-news.de – Quelle: AbbVie, Dez. 2016

Langfristige Verbesserung von Behandlungsergebnissen und Lebensqualität

10.12.2017 AbbVie hat neue dreijährige Follow-up-Daten aus der RESONATE-2-Studie (PCYC-1115/1116) veröffentlicht, wonach zuvor unbehandelte Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie / Kleinzelligem B-Zell-Lymphom (CLL/SLL) über nachhaltige Verbesserungen bei den Maßen des Wohlbefindens unter IMBRUVICA (Ibrutinib) im Vergleich zur Chemotherapie mit Chlorambucil berichteten.

Diese neuen Daten liefern die längste Nachbeobachtungszeit zu patientenberichteten Ergebnissen (PRO). Die Patienten berichteten über ihre Lebensqualität in Bezug auf Müdigkeit, Mobilität, Selbstversorgung, Alltagsaktivitäten, Schmerzen und Unwohlsein sowie Angst und Depression.

Nach 30 Monaten war Ibrutinib auch mit einer höheren progressionsfreien Überlebensrate (PFS) von 85 Prozent im Vergleich zu Chlorambucil verknüpft, das eine PFS-Rate von 28 Prozent aufwies.
© arznei-news.de – Quelle: AbbVie, Dez. 2017

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