Inclisiran (Leqvio)

• 28.08.2017 ORION 1: Verringert “schlechtes” Cholesterin für bis zu ein Jahr
• 18.11.2019 ORION-10: Inclisiran zeigt bei Patienten mit atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankung eine dauerhafte und wirksame Senkung von LDL-C bei zweimaliger jährlicher Einnahme
• 19.03.2020 Hyperlipidämie: Inclisiran zeigt in drei Zulassungsstudien dauerhafte und starke Wirksamkeit
• 16.10.2020 EU: Hypercholesterinämie / gemischte Dyslipidämie – CHMP-Zulassungsempfehlung für Leqvio … zum Artikel
• 14.11.2020 Studie zeigt beständig wirksame und anhaltende LDL-C-Reduktion nach 17. Monaten unter Inclisiran – unabhängig von Alter und Geschlecht … zum Artikel

ORION 1: Verringert “schlechtes” Cholesterin für bis zu ein Jahr

28.08.2017 Inclisiran senkte das LDL-Cholesterin (Low-Density-Lipoprotein) bis zu einem Jahr bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko und erhöhtem LDL-Cholesterin laut der ORION-1-Studie, deren Ergebnisse auf dem Kongress der European Society of Cardiology veröffentlicht wurden.

ORION 1 ist eine multizentrische, placebokontrollierte, doppelblinde, randomisierte Phase-II-Studie über die Auswirkungen von einzelnen oder mehreren subkutanen Injektionen von Inclisiran auf die LDL-Cholesterin-Reduktion über ein Jahr.

Inclisiran ist ein experimentelles first-in-class Medikament, das durch Abschalten der PCSK9-Synthese in der Leber wirkt. Ziel war es, die für die Phase-III-Studien erforderliche Dosis- und Dosierungsfrequenz zu ermitteln.

Die Studie behandelte 501 Patienten mit atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankung (ASCVD) und erhöhtem LDL-Cholesterin (> 70 mg / ml) trotz maximal verträglicher Statintherapie, und Patienten ohne ASCVD, aber mit hohen kardiovaskulären Risikobedingungen wie Diabetes und familiärer Hypercholesterinämie, bei denen trotz maximal tolerierter Statintherapie LDL-Cholesterin > 100 mg / Dl war.

Die Patienten wurden in acht Behandlungsgruppen randomisiert: ein Einzeldosis-Regime von 200, 300 oder 500 mg Inclusiran oder Placebo; oder ein Regime mit einer doppelten Dosis von 100, 200 oder 300 mg Inclisiran oder Placebo an den Tagen eins und 90.

Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung des LDL-Cholesterins nach sechs Monaten für jede Dosis gegenüber Placebo. Das zweifache Dosis-300 mg-Regime brachte die größte Reduktion des LDL-Cholesterins nach sechs Monaten laut einem früheren Bericht.

Aktuell berichten die Forscher über die Ergebnisse zu einem der sekundären Endpunkte: die Veränderung des LDL-Cholesterins in einem Jahr mit einer oder zwei Dosen Inclusiran. Gegenüber einer Backgroundtherapie mit Statinen (73%) allein oder mit Ezetimib (31%) betrug die zeitlich gemittelte Reduktion des LDL-Cholesterins in einem Jahr mit einer Einzeldosis von 200, 300 oder 500 mg Inclusiran -31,6%, -38,1% bzw. -39,8%. Die zeitgemittelten Reduktionen des LDL-Cholesterins in einem Jahr mit einem Zwei-Dosis-Regime von 100, 200 oder 300 mg betrugen -31,0%, -41,1% bzw. -46,8%.

Wie erwartet, basierend auf einem prädiktiven Modell, begannen die Patienten zu ihrer Basislinie der LDL-Cholesterinwerte mit durchschnittlich 2-3% pro Monat zurückzukehren, was bedeutet, dass die Patienten in den beiden Dosisgruppen bis zu ihrem Startniveau etwa 18-21 Monate brauchten. Alle Patienten in den beiden Gruppen sprachen signifikant an und die mittleren LDL-Cholesterinreduktionen waren im Laufe der Zeit praktisch konstant.

Die Sicherheit war im Allgemeinen ähnlich zwischen Inclusiran und Placebo abgesehen von einem kleinen numerischen Überschuss bei den Reaktionen an der Injektionsstelle beim Wirkstoff.
© arznei-news.de – Quelle: European Society of Cardiology – https://www.escardio.org/The-ESC/Press-Office/Press-releases/inclisiran-lowers-bad-cholesterol-for-up-to-one-year, Aug. 2017

ORION-10: Inclisiran zeigt bei Patienten mit atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankung eine dauerhafte und wirksame Senkung von LDL-C bei zweimaliger jährlicher Einnahme

18.11.2019 The Medicines Company hat detaillierte Ergebnisse aus ORION-10 bekanntgegeben, der zweiten von drei entscheidenden 18-monatigen klinischen Phase-3-Studien zur Senkung von LDL-C (Low Density Lipoprotein Cholesterin) durch Inklisiran.

Das Medikament wird in einer zweimal jährlich durchgeführten Therapie verabreicht und ist das erste und einzige cholesterinsenkende Medikament in der siRNA-Klasse (Small Interfering RNA), schreibt das Unternehmen.

Wirksamkeit in ORION-10

In ORION-10 erreichte die zweimalige Dosierung mit Inklisiran-Natrium 300 mg alle primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte, war gut verträglich und zeigte erneut ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil, schreibt The Medicines Company.

Für die primären Endpunkte von ORION-10 lieferte Inclisiran plazeboadjustierte LDL-C-Reduktionen von 58% (p<0,0001) am Tag 510 und zeigte durchschnittliche plazeboadjustierte LDL-C-Reduktionen von 56% (p<0,0001) zwischen dem 90. und 540. Tag.

Nebenwirkungen in ORION-10

Die Nebenwirkungsprofile der mit Placebo und Inklisiran behandelten Gruppen in ORION-10 waren ähnlich. Ein ähnlicher Anteil der Patienten in der Placebo- und Inklisiran-Gruppe berichteten über mindestens ein schwerwiegendes behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis (26,3% vs. 22,4%). Die Inzidenz von Todesfällen (1,4% vs. 1,5%) und Malignomen (3,3% vs. 3,3%) war ebenfalls zwischen der Placebo- bzw. der Inklisirangruppe vergleichbar.

Klinisch signifikante Erhöhungen bei Leberfunktionstests (ALT 0,3% vs. 0,3%, AST 0,6% vs. 0,5%) und Serumkreatininin-Anstiege (3,9% vs. 3,9%) waren zwischen Placebo- und Inklusiveiran-Gruppe ähnlich. Klinisch relevante Nebenwirkungen an der Injektionsstelle, überwiegend leicht und immer vorübergehend, wurden bei 0,9% der mit Placebo behandelten Patienten gegenüber 2,6% der mit Inklisiran behandelten Patienten beobachtet.
© arznei-news.de – Quellenangabe: Hyperlipidämie: Inclisiran zeigt in drei Zulassungsstudien dauerhafte und starke Wirksamkeit

19.03.2020 Novartis hat Resultate aus drei entscheidenden klinischen Phase-III-Studien für Inclisiran bei der Behandlung von Hyperlipidämie bekanntgegeben.

Ein separater Artikel zu ORION-9 hob die Ergebnisse der Behandlung mit Inclisiran bei HeFH (heterozygote familiäre Hypercholesterinämie) hervor, einer seltenen Erbkrankheit, die hohe LDL-C-Werte verursacht und zu einem frühen Ausbruch von ASCVD führt. In dieser Studie reduzierte Inclisiran das LDL-C um 50% nach 17 Monaten mit einer zeitbereinigten Reduktion von 45% vom 3. bis zum 18. Monat im Vergleich zu Placebo. Bei allen FH-Genotypen wurde eine robuste Reduktion von LDL-C festgestellt.
© arznei-news.de – Quellenangabe: Novartis.

Studie zeigt beständig wirksame und anhaltende LDL-C-Reduktion nach 17. Monaten unter Inclisiran – unabhängig von Alter und Geschlecht

14.11.2020 Novartis hat Ergebnisse zweier gepoolter Post-hoc-Analysen der Phase-III-Studien ORION-9, -10 und -11 veröffentlicht, in denen der Einfluss von Alter und Geschlecht auf die Wirksamkeit und Sicherheit von Inclisiran (Leqvio) untersucht wurde.

Die Daten zeigen, dass Inclisiran nach 17. Monaten unabhängig von Alter und Geschlecht der Patienten gut vertragen wurde und eine wirksame und anhaltende Senkung des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterins (LDL-C) bewirkte, wenn es zusätzlich zu anderen lipidsenkenden Therapien eingesetzt wurde.

In den Studien wurde Inclisiran in den Monaten 1, 3 und dann alle 6 Monate bis zum 17. Monat verabreicht.

Geschlecht

In den Post-Hoc-Analysen der gepoolten Ergebnisse von mehr als 3.600 Patienten führte die Behandlung mit Inclisiran sowohl bei Frauen als auch bei Männern zu einer ähnlichen Senkung des LDL-C-Wertes um etwa 51% gegenüber dem Ausgangswert (50,6% vs. 50,6%) im Vergleich zu Placebo.

Alter

Die Ergebnisse einer zweiten gepoolten Analyse zeigten, dass die mit Inclisiran behandelten Patienten in drei Alterskategorien alle ähnliche LDL-C-Reduktionen von etwa 51% erzielten (-51,3% <65 Jahre; -49,9% ≥65 Jahre bis <75 Jahre; -51,0% ≥75 Jahre). In beiden Analysen wurde Inclisiran gut vertragen.
© arznei-news.de – Quellenangabe: Novartis.