Die klinische Pharmakologie von Tafenoquin bei der radikalen Heilung von Plasmodium vivax Malaria
07.12.2022 Das neue Malariamittel Tafenoquin wird in einer Dosis eingesetzt, die zu niedrig ist, um bei allen Patienten wirksam zu sein laut in eLife veröffentlichten Studienergebnissen.
Die Studie legt nahe, dass die derzeitige Dosis von 300 mg Tafenoquin für Erwachsene eine wiederkehrende Vivax-Malaria-Infektion um 70 % reduziert, während eine Erhöhung auf 450 mg eine Reduzierung um 85 % bewirken würde.
Tafenoquin ist das erste neu zugelassene Medikament gegen Rückfälle seit 70 Jahren, und sein Hauptnutzen besteht darin, dass es als Einzeldosis eingenommen werden kann, im Gegensatz zu Primaquin (der derzeitigen Behandlung), das täglich über 7-14 Tage eingenommen werden muss.
„Für alle Erwachsenen wird die gleiche Einzeldosis Tafenoquin empfohlen, was erhebliche praktische Vorteile hat. Aufgrund des unterschiedlichen Körpergewichts führt diese Dosis jedoch zu erheblichen Schwankungen in der Medikamentenexposition“, erklärt der Hauptautor James Watson, Forscher an der Oxford University Clinical Research Unit, Hospital for Tropical Diseases, Ho Chi Minh City, Vietnam.
„Die Tafenoquin-Studien deuten darauf hin, dass diese Einzeldosis von 300 mg der von der WHO in Südostasien empfohlenen Primaquin-Dosis unterlegen ist. Insgesamt scheint es, dass die derzeit empfohlene Erwachsenendosis von Tafenoquin bei der Verhinderung von Vivax-Malaria-Rückfällen in allen endemischen Regionen nicht so gut ist wie eine optimale Primaquin-Behandlung.“
Optimale Dosierung von Tafenoquin
Um mehr über den Wirkmechanismus von Tafenoquin und die optimale Dosierung zu erfahren, führte das Team eine Metaanalyse durch, bei der es die Daten einzelner Malariapatienten aus drei zulassungsrelevanten klinischen Studien sowie die Daten gesunder Freiwilliger aus einer früheren Pharmakokinetik-Studie zusammenfasste. Anhand statistischer Modelle charakterisierten sie dann die Beziehung zwischen der gewichtsbereinigten Dosis der Tafenoquin- oder Primaquin-Behandlung und der Wahrscheinlichkeit einer wiederkehrenden Malariainfektion.
Sie fanden heraus, dass jedes zusätzliche mg/kg Tafenoquin die Wahrscheinlichkeit einer neuerlichen Vivax-Malaria-Infektion innerhalb von vier Monaten erheblich verringerte. Eine Erhöhung der Dosis von 3 mg/kg auf 4 mg/kg verringerte beispielsweise den Anteil der Patienten mit einer wiederkehrenden Infektion von ~30 % auf 20 %. Dieser Zusammenhang zwischen der Tafenoquin-Dosis und dem Anteil der Rückfälle wurde bei Patienten aus Asien, Afrika und Amerika festgestellt.
Anhand der Gewichtsdaten der Patienten aus den drei Wirksamkeitsstudien berechneten sie dann die wahrscheinliche durchschnittliche Wirksamkeit von Tafenoquin in einer Dosis von 300 mg oder 450 mg. Bei einer festen Tafenoquin-Dosis von 300 mg würden etwa 15 % der Patienten ein Rezidiv erleiden, während dieser Anteil bei einer Dosis von 450 mg auf 6 % sinken würde. In Anbetracht der Tatsache, dass etwa die Hälfte der Patienten, die keine Anti-Rückfall-Behandlung erhielten, ein Rezidiv erlitten, deutet dies darauf hin, dass die niedrigere 300-mg-Dosis 70 % der Rezidive verhindert, während die 450-mg-Dosis 85 % der Rezidive verhindert.
Wirkmechanismus von Tafenoquin
Um den Wirkmechanismus von Tafenoquin zu untersuchen, kombinierte das Team die pharmakokinetischen Daten der gesunden Freiwilligen aus der ersten Studie mit denen der Patienten aus den Wirksamkeitsstudien, d. h. fast 4.500 Arzneimittelmessungen bei 718 Personen. Außerdem wurde der Methämoglobinspiegel gemessen, ein Maß für die oxidative Aktivität im Körper.
Diese beiden Analysen ergaben, dass der Stoffwechsel des Medikaments, der sich in der Ausscheidungsrate aus dem Körper widerspiegelt, und nicht die Exposition gegenüber der Ausgangssubstanz für die Wirksamkeit bei der Verhinderung von Rückfällen der Vivax-Malaria ausschlaggebend ist, und sie legen nahe, dass die Umwandlung von Tafenoquin in oxidative Metaboliten für seine Antimalaria-Aktivität verantwortlich ist, genau wie bei Primaquin.
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„Unsere Analyse liefert eindeutige Hinweise darauf, dass die derzeit für Erwachsene empfohlene Dosis von Tafenoquin für eine radikale Heilung bei allen Erwachsenen unzureichend ist“, so der Hauptautor Nicholas White, Professor für Tropenmedizin an der Fakultät für Tropenmedizin der Mahidol University in Thailand und am Center for Tropical Medicine and Global Health der University of Oxford.
„In endemischen Gebieten verursacht ein Rückfall der Plasmodium-vivax-Malaria eine erhebliche Morbidität und trägt zur Sterblichkeit bei, insbesondere bei Kleinkindern. Tafenoquin kann Malaria-Rezidive mit einer einzigen Behandlungsdosis verhindern und stellt daher möglicherweise einen großen Fortschritt in der Malariatherapie dar. Die richtige Dosierung ist entscheidend. Die Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit höherer Dosen sollte nun in prospektiven Studien untersucht werden.“
© arznei-news.de – Quellenangabe: eLife (2022). DOI: 10.7554/eLife.83433