Obeticholsäure (Ocaliva)

Intercept beantragt Zulassung bei Primär biliäre Zirrhose

03.07.2015 Intercept Pharmaceuticals hat die Zulassung für Obeticholsäure (Markenname ist Ocaliva) in der EU und den USA für die Behandlung von primärer biliärer Zirrhose (PBC, chronische nichteitrige destruierende Cholangitis) – eine seltene Lebererkrankung, die vor allem durch die autoimmune Zerstörung der Gallengänge entsteht – beantragt.

Die in New York ansässige Biopharma-Firma ersucht die Genehmigung für den Einsatz von Obeticholsäure neben Ursodesoxycholsäure (auch Ursodeoxycholsäure UDCA, UDCS genannt) bei Erwachsenen, die nicht mehr auf Ursodesoxycholsäure ansprechen oder dagegen intolerant sind.obeticholic-saeure

Ursodeoxycholsäure ist derzeit das einzige zugelassene Arzneimittel bei Primär biliäre Zirrhose und ist der Behandlungsstandard bei allen Patienten. Aber die Mehrheit zeigt eine anhaltende Erhöhung des Serum-Markers Alkalische Phosphatase (ALP), die mit einem erhöhten Risiko für Leberversagen, Lebertransplantation und Tod verbunden ist, was den Bedarf für alternative Optionen betont, sagte das Unternehmen.

Obeticholsäure zeigte in unseren PBC-Studien, dass sie rasch und nachhaltig ALP und Bilirubin Verbesserungen herbeiführte, sowohl als Zusatztherapie bei UDCA als auch als Monotherapie, sagte Mark Pruzanski von Intercept.

OCA hat bereits den Orphan-Drug-Status für PBC in den USA und Europa und Fast-Track für PBC in den USA erhalten.
© arznei-news.de – Quelle: Intercept Pharmaceuticals, Juli 2015

FDA genehmigt Ocaliva bei seltener, chronischer Lebererkrankung

01.06.2016 Die US Food and Drug Administration hat Ocaliva (Obeticholsäure) für die Behandlung von primärer biliärer Cholangitis (PBC) in Kombination mit Ursodeoxycholsäure (UDC) bei Erwachsenen mit unzureichendem Ansprechen auf UDCA, oder als Monotherapie bei Erwachsenen, die UDC nicht vertragen, beschleunigt zugelassen.

Die primär biliäre Cholangitis ist eine relativ seltene Autoimmunerkrankung der Leber, die an den kleinen Gallengängen beginnt, welche durch Entzündung zerstört werden können. Die Entzündung kann weiterhin auf das gesamte Lebergewebe übergreifen und zu Vernarbung und Zirrhose führen.

Wirkweise

Das oral verabreichte Ocaliva bindet an den Farnesoid X-Rezeptor (FXR), einem Rezeptor im Kern von Zellen in Leber und Darm. FXR ist ein wichtiger Regulator des Gallensäure-Stoffwechselwegs. Das Medikament erhöht den Gallenfluss aus der Leber und unterdrückt die Gallensäureproduktion in der Leber, wodurch die Exposition der Leber zu toxischen Mengen von Gallensäuren verringert wird.

Wirksamkeit

Die Genehmigung der FDA basiert auf einer Absenkung des Niveaus des Biomarkers alkalische Phosphatase (ALP) als Surrogatendpunkt, was wahrscheinlich den klinischen Nutzen vorhersagt, einschließlich einer Verbesserung des Transplantations-freien Überlebens.

Sicherheit und Wirksamkeit von Ocaliva wurden in einer kontrollierten klinischen Studie mit 216 Teilnehmern gezeigt. Nach zwölf Monaten erreichten mehr der mit Obeticholsäure behandelten Teilnehmer eine Reduktion der ALP-Werte im Vergleich zu Placebo.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen von Ocaliva sind

  • starker Juckreiz der Haut (Pruritus),
  • Müdigkeit,
  • Bauchschmerzen und -beschwerden,
  • Gelenkschmerzen (Arthralgie),
  • Schmerzen im mittleren Teil des Halses (oropharyngeal),
  • Schwindel und
  • Verstopfung.

Das Medikament sollte nicht bei Patienten mit vollständiger Gallenstauung verwendet werden.
© arznei-news.de – Quelle: FDA, Mai 2016

Primäre biliäre Zirrhose: Endpunkt in PH3-Studie erreicht

27.08.2016 Intercept Pharmaceuticals Phase-III-Studie zu Ocaliva (Wirkstoff Obeticholsäure) erreichte den primären Endpunkt bei der Behandlung von Patienten mit primärer biliärer Cholangitis, früher als primäre biliäre Zirrhose (PBC) bekannt, und verbesserte mehrere biochemische Marker der Krankheit im Vergleich zu Placebo mit hoher statistischer Signifikanz.

Die Studie untersuchte Sicherheit und Wirksamkeit von Ocaliva bei PBC-Patienten mit inadäquatem Ansprechen auf die Therapie mit Ursodeoxycholsäure (UDC), und Patienten die dieses Medikament nicht vertrugen.

Leber-Biomarker

Der primäre Endpunkt der Studie war eine Reduktion der alkalischen Phosphatase (ALP) unter einen Schwellenwert des 1,67-fachen der Obergrenze des Normalbereichs, mit einer Reduktion von mindestens 15% vom Ausgangswert und einem Gesamt-Bilirubin-Niveau bei oder unterhalb der Obergrenze des normalen Bereichs nach 12 Monaten Behandlung.

Diese Leber-Biomarker sagen mit großer Wahrscheinlichkeit die Progression zum Leberversagen vorher und die daraus resultierende Lebertransplantation oder den vorzeitigen Tod bei Patienten mit PBC. Ocaliva 5-10 mg (46%) und 10 mg (47%) waren beide der Placebo-Behandlung statistisch überlegen (10%) bei der Erreichung des primären Endpunktes.

Die meisten Patienten zeigten biochemische Verbesserungen der Leber, auch wenn sie nicht den kombinierten primären Endpunkt erreichten, mit einem signifikant höheren Prozentsatz an Patienten mit ≥15% ALP-Reduktion bei beiden Wirkstoff-Gruppen (77%) im Vergleich zu Placebo (29%).

Die Mehrheit der Patienten (93%) erhielten weiterhin während der Studie Ursodeoxycholsäure.

Sekundäre Befunde

Eine explorative Sekundäranalyse zeigte, dass mit Placebo behandelte Patienten ein Ansteigen im Gesamt-Bilirubin über die 12-monatige Studiendauer zeigten, während mit Ocaliva behandelte Patienten eine Verringerung beim Gesamt-Bilirubin demonstrierten. Während die Veränderungen im normalen Bereich waren, war der Unterschied zwischen den Gruppen statistisch signifikant.

Weitere sekundäre Sondierungsanalysen zeigten, dass sich andere Leberenzyme (Gammaglutamyltransferase, Alanin-Transaminase, Aspartat-Transaminase und konjugiertes Bilirubin) von der Basislinie in beiden Obeticholsäure-Gruppen verbesserten im Vergleich zu Placebo.
© arznei-news.de – Quelle: Intercept Pharmaceuticals, August 2016

EMA-Zulassungsempfehlung: Primäre biliäre Cholangitis

14.10.2016 Der Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Zulassungsbehörde (CHMP) empfiehlt die Zulassung von Ocaliva 5 mg und 10 mg Tabletten (aktive Substanz ist Obeticholsäure) der Firma Intercept Pharma Ltd zur Behandlung von Hornhaut-Zystin-Kristallablagerungen bei Patienten mit Cystinose.

Sicherheit und Wirksamkeit

Sicherheit und Wirksamkeit von Ocaliva wurden in einer Phase-III-Studie mit 216 Teilnehmern nachgewiesen.

Nach 12 Monaten war der Anteil der mit Ocaliva behandelten Patienten, bei denen eine Reduktion des Niveaus der alkalischen Phosphatase (ein Indikator für die Progression der Krankheit) beobachtet wurde, höher als bei den mit Placebo behandelten Teilnehmern (etwa 47% im Vergleich zu 10%).

Unerwünschte Ereignisse

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Juckreiz der Haut (Pruritus) und Müdigkeit.

Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase und der Aspartat-Aminotransferase wurden bei Patienten unter Obeticholsäure beobachtet. Es wurden auch klinische Anzeichen und Symptome einer hepatischen Dekompensation in klinischen Studien beobachtet (selten), wobei sie vor allem bei Dosen auftraten, die höher als das Maximum der empfohlenen Dosis waren. Diese Ereignisse zeigten sich bereits im ersten Behandlungsmonat.
Leberbedingte unerwünschte Ereignisse wurden in erster Linie bei Dosen beobachtet, die höher als das Maximum der empfohlenen Dosis von 10 mg einmal täglich waren.

Empfohlene Indikation

Bei Zulassung würde die Indikation lauten: Ocaliva ist für die Behandlung der primären Gallencholangitis (auch bekannt als Primäre biliäre Zirrhose) in Kombination mit Ursodeoxycholsäure (UDCA) bei Erwachsenen mit einem unzureichenden
Ansprechen auf UDCA oder bei Erwachsenen, die UDCA nicht vertragen, angezeigt.
© arznei-news.de – Quelle: EMA, Okt. 2016

Gallencholangitis: EU-Zulassung

15.12.2016 Intercept Pharmaceuticals hat von der Europäischen Kommission für Ocaliva (Obeticholinsäure) in Kombination mit Ursodeoxycholsäure (UDCA) die bedingte Zulassung für die Behandlung primärer biliärer Cholangitis (PBC – Gallencholangitis) bei Erwachsenen mit einem unzureichenden Ansprechen auf UDCA oder als Monotherapie bei Erwachsenen mit Unverträglichkeit auf UDCA erhalten.

Um die Bedingungen der Zulassung zu erfüllen, ist Intercept verpflichtet, nach der Genehmigung Updates zu Sicherheits- und Wirksamkeitsanalysen zu Ocaliva aus der laufenden Phase 4 Studie COBALT zu liefern und eine kurzfristige Studie bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchzuführen.

Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten

Die Zulassung erfolgte aufgrund von Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten aus drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien zur Beurteilung der Wirkung des Medikaments auf alkalische Phosphatase (ALP) und Bilirubin bei Patienten mit PBC.

Das Arzneimittel wurde auch von zwei klinischen Datenbanken unterstützt, die mehr als 10.000 Patienten aus der Global PBC Study Group und der UK-PBC-Gruppe umfassen, und unabhängig voneinander bestätigten, dass das Erreichen niedrigerer ALP- und / oder Bilirubin-Spiegel signifikant mit einem erhöhten transplantationsfreien Überleben korrelierte.

Primärer Endpunkt

In der Phase-3-POISE-Studie erreichte fast die Hälfte der Patienten (46%) in der mit Ocaliva behandelten Titrationsgruppe in Kombination mit UDCA den primären Endpunkt im Vergleich zu 10% in der Kontrollgruppe. Zusätzlich erreichten 77% der Patienten, die Obeticholinsäure in Kombination mit Ursodeoxycholsäure einnahmen, eine Reduktion von mehr als 15% bei ALP nach 12 Monaten, verglichen mit 29% unter UDCA allein.
© arznei-news.de – Quelle: Intercept Pharmaceuticals, Dez. 2016

Rote-Hand-Brief – Dosierungsempfehlungen

09.02.2018 Rote-Hand-Brief zu Obeticholsäure: Verdeutlichung der differenzierten Dosierungsempfehlungen von OCALIVA bei Patienten mit primär biliärer Cholangitis (PBC) mit mittelschwerer und schwerer Einschränkung der Leberfunktion.

Die Intercept Pharma GmbH möchte in Abstimmung mit dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte und der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) mit einem Rote-Hand-Brief nochmals auf die Dosierung von OCALIVA bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion hinweisen.

Aufgrund des Risikos für schwerwiegende Leberschäden bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion werden Ärzte daran erinnert, dass:

  • Vor Beginn der Behandlung mit Obeticholsäure der Leberstatus des Patienten bekannt sein muss.
  • Die Dosis von OCALIVA bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion anzupassen ist (siehe Tabelle im verlinkten PDF unten).
  • Alle Patienten hinsichtlich eines Fortschreitens der PBC Erkrankung durch Labortests und klinische Bewertungen zu überwachen sind, um festzustellen, ob eine Dosisanpassung erforderlich ist.
  • Patienten, bei denen ein erhöhtes Risiko für eine Dekompensation der Leber besteht, engmaschiger zu überwachen sind. Dies gilt ebenfalls für diejenigen Patienten, bei denen Laborbefunde auf eine Verschlechterung der Leberfunktion oder eine Progression zur Zirrhose hinweisen.
  • Die Intervalle zwischen den Einzeldosen bei Patienten, die in ein fortgeschrittenes Krankheitsstadium eintreten (z. B. von Child-Pugh Klassifikation A zu Child-Pugh Klassifikation B oder C), verlängert werden müssen.

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