Krebs-Therapie – Krebsmedikamente
Obinutuzumab (GA101) ist ein Typ II Anti-CD20 Medikament (ein humaner monoklonaler Antikörper) entwickelt von der Firma Roche. Es wird bei Leukämie eingesetzt. Vorherige Namen waren: R05072759, alte Bezeichnung Afutuzumab, HuMab CD20. Markennamen: Gazyva (USA), Gazyvaro.
- Wirksamkeit von Gazyvaro
- Nebenwirkungen
- Bei chronischer lymphatischer Leukämie
- Vergleich: Obinutuzumab schlägt Rituximab
- FDA genehmigt Gazyva
- 23.05.2014 CHMP empfiehlt Zulassung von Gazyvaro bei CLL; 01.08.2014 EU-Zulassung bei CLL
- 02.03.2016 FDA-Genehmigung bei follikulärem Lymphom
- 30.04.2016 EU-Zulassungsempfehlung: Follikelzentrumslymphom
- 01.06.2016 Unbehandeltes follikuläres Lymphom: Phase III Resultate
- 16.06.2016 EU-Zulassung in Kombination mit Bendamustin bei follikulärem Lymphom
- 25.06.2017 Zuvor unbehandeltes FL – GALLIUM: Vergleich mit MabThera/Rituxan
- 22.07.2017 EU: Der CHMP empfiehlt eine neue Indikation: in Kombination mit Chemotherapie, gefolgt von Gazyvaro Erhaltungstherapie bei Ansprechen, für die Behandlung von Patienten mit vorher unbehandeltem fortgeschrittenen FL.
- 22.09.2017 Unbehandeltes follikuläres Keimzentrumslymphom: EU-Zulassung
- 07.10.2017 FL: Vergleich mit Rituximab – Bessere Resultate bei Progression, Rückfall oder Tod
- 25.05.2018 iLLUMINATE: Phase 3-Studie zur Erstlinientherapie von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) in Kombination mit Ibrutinib (Imbruvica) erreicht primären Endpunkt … zum Artikel
- 15.06.2018 CLL: Vergleich mit MabThera – Langzeitdaten zu PFS und Gesamtüberleben
- 05.06.2019 Kombination mit Venetoclax wirksam bei CLL mit koexistierenden Erkrankungen … zum Artikel
- 11.06.2019 Positive Topline-Ergebnisse aus Phase-II-Studie zu Lupusnephritis … zum Artikel
- 11.11.2019 Deutlich mehr Patienten mit Lupus-Nephritis erreichten unter Obinutuzumab in Kombination mit Standardbehandlung vollständiges Nierenansprechen im Vergleich zur Standardbehandlung allein … zum Artikel
Bei chronischer lymphatischer Leukämie
Roche hat die Genehmigung für Obinutuzumab (vormals Afutuzumab) auf beiden Seiten des Atlantiks für die Behandlung von chronischer lymphatischer Leukämie beantragt.
Obinutuzumab & Chlorambucil vs. Chlorambucil allein
Die Anträge basieren auf Daten der ersten Ergebnisse einer Phase III Studie, die die Kombination von Obinutuzumab von Roche und MabThera/Rituxan (Rituximab) plus dem Chemotherapiemedikament Chlorambucil verglich. Kombiniert mit Chlorambucil demonstrierte Obinutuzumab eine 86% Reduktion des Risikos der Krankheitsprogression, von Rückfall oder Tod.
Außerdem verdoppelte sich die Zeit in der die Patienten unter Obinutuzumab lebten, ohne dass sich die Krankheit verschlechterte, verglichen mit der Gabe von Chlorambucil allein (23 Monate versus 10,9 Monaten).
Die Vermarktungsanträge wurden an die European Medicines Association und die US Food and Drug Administrationhat eingereicht.
© arznei-news.de – Quelle: Roche, Mai 2013
Vergleich: Obinutuzumab schlägt Rituximab
Die Versuchsdaten des Leukämiearzneimittels Obinutuzumab zeigen, dass es besser abschnitt als MabThera (Wirkstoff Rituximab) in einer Phase III Studie.
Erreicht primäres Endziel
Die Phase III Studie CLL11 zeigte, dass Obinutuzumab (GA101, alte Bezeichnung Afutuzumab) + Chemotherapie bessere Resultate bei der Verzögerung der Progression der Krankheit bei Patienten mit unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) hervorbrachte als MabThera mit seinem Wirkstoff Rituximab.
Bei einer vorgeplanten Zwischenauswertung schloss ein unabhängiger Datenüberwachungsausschuss, dass die Studie bereits ihren primären Endpunkt erreicht hat: Obinutuzumab sollte zeigen, dass es Patienten hilft, deutlich länger zu leben, ohne dass sich ihre Krankheit verschlechterte (als die Rituximab basierten).
Leukämie-Medikament Obinutuzumab
Obinutuzumab ist das erste Typ II Anti-CD20 Medikament, das durch Glycoengineering hergestellt wurde; ein Prozess, bei dem spezifische Zuckermoleküle modifiziert werden, um die Interaktion eines Medikaments mit den Immunzellen des Körpers zu ändern.
Diese Änderung erschafft einen einzigartigen Antikörper, der entworfen wurde, um als Immuntherapie zu wirken, indem es das Immunsystem darin unterstützt, die Krebszellen anzugreifen.
© arznei-news.de – Quelle: Roche, Juli 2013
Gazyvaro bei chronisch lymphatischer Leukämie
Die U.S. Food and Drug Administration genehmigte Gazyva (in Europa unter Gazyvaro – Wirkstoff Obinutuzumab) in Kombination mit Chlorambucil bei Patienten mit zuvor unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL).
Obinutuzumab zusammen mit Chlorambucil
Gazyva wirkt durch die Unterstützung bestimmter Zellen des Immunsystems bei der Bekämpfung der Leukämie. Obinutuzumab soll zusammen mit Chlorambucil gegeben werden, ein anderes Medikament für die Behandlung von Patienten mit CLL.
Wirksamkeit von Gazyvaro
Die Genehmigung von Gazyvaro für chronische lymphatische Leukämie basiert auf einer Studie mit 356 Teilnehmern einer randomisierten open-label multicenter Untersuchung, in der Gazyvaro in Kombination mit Chlorambucil mit Chlorambucil allein bei Teilnehmern mit zuvor unbehandelter CLL verglichen wurde. Teilnehmer, die Obinutuzumab in Verbindung mit Chlorambucil erhielten, zeigten eine deutliche Verbesserung beim progressionsfreien Überleben: im Durchschnitt 23 Monate im Vergleich mit 11,1 Monaten bei Chlorambucil allein.
GA101 bzw. Afutuzumab
Das Medikament, bekannt auch als GA101 bzw. Afutuzumab, ist das erste Typ II Anti-CD20 Medikament, das durch Glycoengineering hergestellt wurde, sagte Roche. Dies bedeutet, dass bestimmte Zuckermoleküle modifiziert wurden, um die Interaktion mit den Immunzellen des Körpers zu verändern, um so dem Immunsystem zu helfen, die Krebszellen aus dem Körper zu entfernen. Außerdem koppelt GA101 an CD20 mit dem Ziel, krebsartige Zellen direkt zu töten.
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei den Teilnehmern beobachtet wurden, während sie Gazyvaro/Obinutuzumab in Verbindung mit Chlorambucil einnahmen, waren:
- Infusionsreaktionen,
- eine Abnahme Infektionen bekämpfender weißer Blutkörperchen (Neutropenie),
- ein niedriges Niveau der Blutplättchen im Blut (Thrombozytopenie),
- verminderte Zahl der roten Blutkörperchen (Anämie),
- Schmerzen in den Muskeln und Knochen (Schmerzen des Bewegungsapparates)
- und Fieber.
Gazyvaro kommt mit einem Warnhinweis bezüglich einer Hepatitis B Virusreaktivierung und der seltenen Erkrankung Progressive Multifokale Leukenzephalopathie.
© arznei-news.de – Quelle: FDA, Nov. 2013
CHMP empfiehlt Zulassung von Gazyvaro bei CLL
Der Ausschuss der Europäischen Arzneimittelagentur für Humanarzneimittel (CHMP) hat die Zulassung von Gazyvaro (Obinutuzumab) in Kombination mit dem Krebsmedikament Chlorambucil für die Behandlung von Erwachsenen mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie empfohlen.
Gazyvaro hat den Orphan-Status. Es soll bei Patienten mit zusätzlichen Erkrankungen, verwendet werden, die nicht mit der vollen Dosis auf Fludarabin-Basis behandelt werden können.
Die Hauptstudie, auf der die Empfehlung von Gazyvaro basiert, ist eine Phase-III-Studie mit 781 zuvor unbehandelten Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie und koexistierenden Erkrankungen. Die Studie zeigte, dass mit Gazyvaro in Kombination mit Chlorambucil behandelte Patienten signifikant länger lebten, ohne Krankheitsverschlechterung im Vergleich zu Patienten, die mit Chlorambucil behandelt wurden (26,7 Monate gegenüber 11,1 Monate) oder Rituximab plus Chlorambucil (26,7 Monate gegenüber 15,2 Monate). Darüber hinaus wurde das Risiko der Krankheitsprogression oder Tod um 86% reduziert, wenn Gazyvaro mit Chlorambucil verabreicht wurde.
© arznei-news.de – Quelle: EMA, Mai 2014
EU-Zulassung bei CLL
Die Europäische Kommission hat Gazyvaro der Firma Roche für Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) zugelassen.
Die Genehmigung gilt für nicht vorbehandelte Patienten, die nicht für eine Fludarabin-Behandlung (in voller Dosis) geeignet sind. Obinutuzumab wurde in Kombination mit einer Chlorambucil-Chemotherapie genehmigt.
© arznei-news.de – Quelle: Roche, 2014
FDA-Genehmigung bei follikulärem Lymphom
02.03.2016 Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat Genentechs Gazyva (in Europa Gazyvaro) plus Bendamustin Chemotherapie gefolgt von Gazyva allein als eine neue Behandlungoption für Menschen mit follikulärem Lymphom genehmigt.
Obinutuzumab (GA101) ist ein Typ II Anti-CD20 Medikament (ein humaner monoklonaler Antikörper) entwickelt von der Firma Roche.
Gazyva wurde für Menschen zugelassen, die nicht auf eine Rituxan (Rituximab) -haltige Behandlung ansprechen, oder deren Follikelzentrumslymphom nach einer solchen Behandlung wieder auftrat.
Wirksamkeit in GADOLIN
Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie Gadolin, die zeigte, dass bei Patienten mit follikulärem Lymphom (FL) – deren Krankheit während oder innerhalb von sechs Monaten nach einer Behandlung basierend auf Rituximab fortschritt – Gazyva + Bendamustin, gefolgt von Gazyva allein, eine Risiko-Reduktion um 52% bei Krankheitsverschlechterung oder Tod (progressionsfreies Überleben, PFS) im Vergleich zu Bendamustin allein demonstrierte.
Sicherheit, Nebenwirkungen
Die Sicherheit von Obinutuzumab wurde basierend auf 392 Patienten in der Gadolin-Studie mit indolenten NHL, von denen 81% FL hatten, bewertet.
Die häufigsten Grad 3-4 Nebenwirkungen waren eine geringe Anzahl weißer Blutkörperchen, Infusionsreaktionen und niedrige Thrombozytenzahlen.
Die häufigsten Nebenwirkungen waren Infusionsreaktionen, geringe Anzahl weißer Blutkörperchen, Übelkeit, Müdigkeit, Husten, Durchfall, Verstopfung, Fieber, niedrige Thrombozytenzahl, Erbrechen, Infektion der oberen Atemwege, verminderter Appetit, Gelenk- oder Muskelschmerzen, Sinusitis, niedrige Anzahl roter Blutkörperchen, allgemeine Schwäche und Harnwegsinfektion.
Gazyvaro ist in Europa zur Behandlung von CLL zugelassen.
© arznei-news.de – Quelle: Genentech, März 2016
EU-Zulassungsempfehlung: Follikelzentrumslymphom
30.04.2016 Der Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Zulassungsbehörde (CHMP) empfiehlt die Zulassung von Gazyvaro der Firma Roche Registration Limited zur Behandlung des Follikelzentrumslymphoms.
Der Wirkstoff Obinutuzumab in Kombination mit Bendamustin gefolgt von einer Gazyvaro Erhaltungstherapie soll für die Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom (FL) angezeigt sein, die nicht auf eine Behandlung mit Rituximab oder einer Rituximab-haltigen Behandlung ansprachen oder bei denen die Krankheit innerhalb von 6 Monaten nach der Behandlung fortschritt.
Wirksamkeit der Kombinationstherapie
Die Empfehlung basiert auf den Ergebnissen einer Phase-III-Studie, in der die Auswirkungen des Medikaments in Kombination mit Bendamustin und gefolgt von Gazyvaro als Erhaltungstherapie mit den Effekten von Bendamustin allein bei 321 Patienten mit follikulärem Lymphom verglichen wurden, die nicht auf eine Chemotherapie ansprachen oder deren Krankheit danach fortschritt.
Die mit der Kombination behandelten Patienten lebten länger – ohne dass ihre Erkrankung fortschritt – im Vergleich zu Bendamustin allein (im Durchschnitt etwa 29 Monate im Vergleich zu 14 Monaten).
Die häufigsten Nebenwirkungen unter der Kombination waren ähnlich den bekannten Sicherheitsprofilen der einzelnen Medikamente.
© arznei-news.de – Quelle: EMA, April 2016
Unbehandeltes follikuläres Lymphom: Phase III Resultate
01.06.2016 Roches Medikament Gazyva hat Überlegenheit beim progressionsfreien Überleben im Vergleich zu MabThera / Rituxan bei Patienten mit zuvor unbehandeltem follikulären Lymphom in der Phase-III-Studie Gallium und damit das frühzeitige Erreichen des primären Endpunktes demonstriert.
Die Ergebnisse einer im Voraus geplanten Zwischenanalyse zeigten, dass die Obinutuzumab-basierte Behandlung signifikant das Risiko der Krankheitsverschlechterung / das Sterberisiko (progressionsfreies Überleben, PFS) im Vergleich zu der Rituxan-basierten Behandlung reduzierte.
Unerwünschte Ereignisse beider Behandlungen waren ähnlich denen früherer klinischer Studien, wenn jede mit verschiedenen Chemotherapien kombiniert wurden. Die Daten aus der GALLIUM-Studie werden demnächst auf einem medizinischen Kongress vorgestellt.
© arznei-news.de – Quelle: Roche, Mai 2016
EU-Zulassung in Kombination mit Bendamustin bei follikulärem Lymphom
16.06.2016 Die Europäische Kommission hat Roches Gazyva (Obinutuzumab) in Kombination mit Bendamustin-Chemotherapie gefolgt von einer Gazyva Erhaltungstherapie bei Patienten mit follikulärem Lymphom zugelassen.
Die Behandlung ist für Patienten zugelassen, deren Krebs nicht ansprach auf eine – oder sich während oder bis zu sechs Monate nach der – Behandlung mit MabThera (Rituximab) oder einer MabThera-haltigen Therapie ausweitete.
Wirksamkeit bei Behandlung von Follikelzentrumslymphom
Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie Gadolin, die zeigte, dass Obinutuzumab + Bendamustin gefolgt von Gazyvaro allein zu einer Reduktion des Risikos für eine Verschlechterung der Erkrankung (progressionsfreies Überleben, PFS) oder Tod von 52% führte im Vergleich zu Bendamustin allein.
Die Forscher stellten fest, dass sich das mediane PFS unter der Gazyvaro-Behandlung mehr als verdoppelte im Vergleich mit Bendamustin allein (29,2 Monate vs. 13,7 Monate). Auch zeigten die von der Kombination behandelten Patienten eine Reduktion um 38% des Sterberisikos (OS) im Vergleich zu Bendamustin allein.
Nebenwirkungen bei Behandlung von Follikelzentrumslymphom
Die häufigsten Grad 3-4 Nebenwirkungen waren:
- geringe Anzahl weißer Blutkörperchen,
- Infusionsreaktionen und
- niedrige Thrombozytenzahl,
während die häufigsten Nebenwirkungen
- Infusionsreaktionen,
- geringe Anzahl weißer Blutkörperchen,
- Übelkeit,
- Müdigkeit,
- Husten,
- Durchfall,
- Verstopfung,
- Fieber,
- niedrige Thrombozytenzahl,
- Erbrechen,
- Infektion der oberen Atemwege,
- verminderter Appetit,
- Gelenk- oder Muskelschmerzen,
- Sinusitis,
- niedrige Anzahl roter Blutkörperchen,
- allgemeine Schwäche und
- Harnwegsinfektion waren.
© arznei-news.de – Quelle: Roche, Juni 2016
Zuvor unbehandeltes FL – GALLIUM: Vergleich mit MabThera/Rituxan
25.06.2017 Roche hat neue Daten auf dem 22. Kongress der Europäischen Hämatologie-Vereinigung (EHA) aus den zusätzlichen Analysen der zentralen Phase-III-Studie GALLIUM mit Patienten mit bisher unbehandeltem follikulären Lymphom vorgestellt.
Die Daten bestätigten, dass die Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) unter Gazyva / Gazyvaro (Wirkstoff Obinutuzumab) dem Medikament MabThera / Rituxan (Rituximab) in einer aktualisierten Analyse eines sechsmonatigen Follow-Ups aufrechterhalten wurde, unabhängig vom Chemotherapie-Regime.
Darüber hinaus verbesserte sich die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) der Teilnehmer in der Gazyvaro-Behandlungsgruppe zur Baseline-Bewertung, was darauf hindeutet, dass die Lymphom-bezogenen Symptome durch die Behandlung reduziert wurden, und dass diese Verbesserung nicht durch behandlungsbedingte Nebenwirkungen verringert wurden.
Zusätzliche vorläufige Analysen unterstützen die potenzielle Nutzung von Positronenemissionstomographie (PET) als frühen Prädiktor des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens beim unbehandelten follikulären Lymphom.
© arznei-news.de – Quelle: Roche, Juni 2017
Unbehandeltes follikuläres Keimzentrumslymphom: EU-Zulassung
22.09.2017 Roche hat bekanntgegeben, dass die Europäische Kommission Gazyvaro (aktive Substanz ist Obinutuzumumab) in Kombination mit einer Chemotherapie, gefolgt von Gazyvaro-Erhaltungstherapie zur Behandlung von Patienten mit bisher unbehandeltem fortgeschrittenen follikulären Lymphom zugelassen hat.
Vergleich mit MabThera (Rituximab)
Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen der GALLIUM-Studie, der ersten Phase-III-Studie bei zuvor unbehandelten follikulären Lymphomen – auch Follikelzentrumslymphom oder follikuläres Keimzentrumslymphom genannt, die ein besseres progressionsfreies Überleben (PFS) gegenüber der Behandlung mit MabThera (Rituximab), dem derzeitigen Behandlungsstandard, zeigte.
Die Ergebnisse der Phase-III-Studie GALLIUM demonstrierten, dass die Behandlung auf Obinutuzumumab-Basis das Risiko eines Fortschreitens oder Todesfalls (progressionsfreies Überleben; PFS) um 34 Prozent (HR=0,66; 95% CI 0,51-0,85, p=0,001) reduzierte.
Wie von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (IRC) bestätigt wurde, konnte das Risiko eines Fortschreitens oder Todesfalls um 29 Prozent (HR=0,71; 95% CI 0,54-0,93, p=0,014) im Vergleich zur MabThera-basierten Behandlung reduziert werden. Das mediane PFS wurde in beiden Behandlungsarmen noch nicht erreicht.
Die Bewertung der Prüfer ergab, dass nach drei Jahren 80 Prozent der Patienten, die eine Behandlung auf Gazyvaro-Basis erhielten, progressionsfrei waren, verglichen mit 73 Prozent der Patienten, die eine Behandlung auf MabThera-Basis erhielten.
Dies wird auch durch die IRC-Analyse unterstützt, die ergab, dass 81,9 Prozent der Patienten, die eine Behandlung auf Obinutuzumumab-Basis erhielten, progressionsfrei waren, verglichen mit 77,9 Prozent der Patienten, die eine Behandlung auf Rituximab-Basis erhielten, schreibt Roche.
Unerwünschte Ereignisse stimmten mit denen aus früheren klinischen Studien überein, in denen beide Medikamente mit verschiedenen Chemotherapien kombiniert wurden.
© arznei-news.de – Quelle: Roche, Sept. 2017
FL: Vergleich mit Rituximab – Bessere Resultate bei Progression, Rückfall oder Tod
07.10.2017 Für Patienten mit follikulärem Lymphom ist eine Obinutuzumab-basierte Immunochemotherapie mit einer längeren progressionsfreien Überlebenszeit als Rituximab-basierte Therapie verbunden laut einer im New England Journal of Medicine veröffentlichten Studie.
Robert Marcus vom King’s College Hospital und Kollegen randomisierten 1.202 Patienten mit follikulärem Lymphom auf eine einleitende Behandlung mit Obinutuzumab-basierter Chemotherapie oder einer Rituximab-basierten Chemotherapie (601 Patienten in jeder Gruppe). Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, erhielten eine Erhaltungsbehandlung mit dem gleichen Antikörper, den sie bis zu zwei Jahre lang einleitend erhalten hatten.
In einer geplanten Zwischenanalyse, die nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 34,5 Monaten durchgeführt wurde, stellten die Forscher fest, dass eine Chemotherapie mit Obinutuzumab (Handelsname Gazyvaro) zu einem signifikant geringeren Risiko für Progression, Rückfall oder Tod als eine Chemotherapie auf Rituximab-Basis führte (geschätzte Dreijahresrate des progressionsfreien Überlebens, 80 versus 73,3 Prozent; Hazard Ratio für Progression, Rückfall oder Tod 0,66).
Die Ergebnisse waren für das progressionsfreie Überleben und andere Endpunkte, die unabhängig voneinander überprüft wurden, ähnlich. Die Gruppen hatten ähnliche Ansprechraten (88,5 bzw. 86,9 Prozent).
Die Obinutuzumab-Gruppe hatte häufigere unerwünschte Ereignisse der Grade 3 bis 5 als die Rituximab-Gruppe (74,6 versus 67,8 Prozent) sowie häufigere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (46,1 versus 39,9 Prozent).
© arznei-news.de – Quelle: New England Journal of Medicine – DOI: 10.1056/NEJMoa1614598, Okt. 2017
CLL: Vergleich mit MabThera – Langzeitdaten zu PFS und Gesamtüberleben
15.06.2018 Roche veröffentlichte auf dem 23. Jahreskongress der European Hematology Association in Stockholm Daten aus der abschliessenden Analyse der CLL11-Studie zur Behandlung bisher unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) mit Gazyva/Gazyvaro (Obinutuzumab).
Nach einem Follow-up von fast fünf Jahren zeigten die endgültigen Ergebnisse klinisch signifikante Verbesserungen für Obinutuzumab plus Chlorambucil über mehrere Endpunkte hinweg, einschließlich des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu MabThera/Rituxan (Rituximab) plus Chlorambucil.
Die Gazyvaro-basierte Behandlung reduzierte das Sterberisiko um 24% im Vergleich zur MabThera-basierten Behandlung (Median OS nicht erreicht vs. 73,1 Monate, HR= 0,76; p<0,0245).
Es konnte eine Risikoreduktion des Fortschreitens der Krankheit oder Tod von 51% bei Patienten, die mit Gazyvaro plus Chlorambucil behandelt wurden, erreicht werden – im Vergleich zu Patienten, die mit MabThera plus Chlorambucil behandelt wurden (Median PFS 28,9 vs. 15,7 Monate, HR= 0,49; p<0,0001).
© arznei-news.de – Quellenangabe: Roche
Husten mit dicken gelbgrünen auswurf,sowie morgens blutiger rotbaunes dickes und verkrustettes sekret aus der nase.ohne fieber nach 3 monaten behandlung mit obinutuzumab+ benamustin+ lipegfilgrastin.tagsüber mässiger hustenreitz.gefühl wie bei Winer bronchitis.vorgesehen sinsd 6 zyklen beim folikularen nhl 2013 erste behanlung mit benamustin+rituximab.