Olaparib ohne Androgenentzug bei biochemisch rezidivierendem Hochrisiko-Prostatakrebs nach Prostatektomie
23.08.2024 Das Krebsmedikament Olaparib kann bei der Behandlung von biochemisch rezidivierendem Prostatakrebs ohne begleitende Hormontherapie bei Männern, die Mutationen in Genen wie BRCA2 haben, wirksam sein. Dies geht aus den Ergebnissen einer klinischen Phase-II-Studie mit 51 Patienten hervor, die am Johns Hopkins Kimmel Cancer Center und drei weiteren Standorten durchgeführt wurde.
Die Studie wurde an Männern durchgeführt, bei denen nach der chirurgischen Entfernung der Prostata Anzeichen für ein Wiederauftreten des Krebses auftraten, was durch einen hohen Spiegel des Proteins Prostata-spezifisches Antigen (PSA) gemessen wurde. Nach der Behandlung mit Olaparib wiesen 13 Teilnehmer, darunter alle 11 mit BRCA2-Mutationen, einen Rückgang des PSA-Wertes um mindestens 50 % auf – ein Zeichen dafür, dass sich ihre Krebserkrankungen zurückbildeten.
Ein Bericht über die Arbeit wurde in JAMA Oncology veröffentlicht. Die anderen teilnehmenden Zentren waren die University of Nebraska Medical Center in Omaha, das Allegheny Health Network Cancer Institute in Pittsburgh und das Thomas Jefferson University Hospital in Philadelphia.
Während die meisten Männer mit lokalisiertem Prostatakrebs durch eine Operation oder eine primäre Strahlentherapie geheilt werden, entwickeln bis zu 40 % ein Rezidiv, gemessen an einem steigenden PSA-Wert, erklärt die Hauptautorin der Studie Dr. Cathy Handy Marshall.
Ein gängiger Behandlungsansatz für rezidivierenden Prostatakrebs ist die Androgenentzugstherapie – eine medikamentöse Behandlung, die die Testosteronproduktion stoppt. Viele Männer nehmen das Medikament jedoch nicht gerne, weil der Testosteronmangel zu Nebenwirkungen wie Hitzewallungen, Erschöpfung oder Gewichtszunahme führen kann, sagt Marshall.
„Wir haben eine Reihe von Studien durchgeführt, in denen wir nach Therapien für Prostatakrebs gesucht haben, die nicht hormonunterdrückend sind, um diese Nebenwirkungen zu vermeiden“, erklärt sie.
Olaparib, ein Präzisions-Onkologikum, das die Fähigkeit des Proteins PARP zur Reparatur geschädigter DNA blockiert, ist von der US Food and Drug Administration für die Behandlung von metastasierendem Prostatakrebs in Kombination mit einer Hormontherapie zugelassen, aber es war nicht bekannt, ob das Medikament ohne die begleitende Hormonunterdrückung funktionieren würde, sagt Marshall.
Die Studie
Die Forscher nahmen von Mai 2017 bis November 2022 51 Patienten in die Studie auf. Alle Teilnehmer hatten biochemisch rezidivierenden Prostatakrebs nach einer radikalen Prostatektomie (Operation zur Entfernung der Prostata, der Samenblasen und der nahe gelegenen Lymphknoten).
Von den Teilnehmern wurden 27 (53 %) als Biomarker-positiv eingestuft, d. h. sie wiesen Mutationen in bestimmten Genen auf, die ihren Krebs mit höherer Wahrscheinlichkeit anfällig für Olaparib machen. Die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von etwa 64 Jahren und einen mittleren Ausgangswert des PSA-Wertes von 2,8 Nanogramm pro Milliliter.
Die meisten Teilnehmer hatten einen Gleason-Grad der Gruppe 3 und höher, d. h. sie hatten einen hochgradigen Krebs. Etwa 86 % der Teilnehmer hatten nach der Operation eine Strahlentherapie erhalten. Bei den Patienten, die positive Biomarker aufwiesen, waren Veränderungen in BRCA2 am häufigsten (11 Patienten), gefolgt von Veränderungen in den Genen ATM und CHEK2 (jeweils sechs Patienten).
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Die Teilnehmer wurden zweimal täglich mit 300 Milligramm Olaparib (ohne Hormonsuppression) behandelt, bis sich ihr PSA-Basiswert verdoppelt hatte, sich ihr Krebs anhand von bildgebenden Verfahren oder anderen Anzeichen oder Symptomen verschlimmert hatte oder die Nebenwirkungen/Toxizität des Medikaments für sie inakzeptabel waren. Die Dauer der Therapie variierte – in einigen Fällen betrug sie mehr als zwei Jahre, so Marshall.
Ansprechen
Bei etwa der Hälfte (13 von 27 Patienten) der Biomarker-positiven Gruppe sank der PSA-Wert um 50 % oder mehr, darunter alle 11 Patienten mit BRCA2-Mutationen. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 25 Monate. Die beiden anderen PSA-Ansprechen wurden bei Teilnehmern mit einer CHEK2-Mutation und einer ATM-Mutation beobachtet.
Bei den 24 Männern in der Biomarker-negativen Gruppe wurde kein PSA-Ansprechen festgestellt, was die Studienautoren zu dem Schluss veranlasste, dass die Therapie für diese Patienten in Zukunft nicht in Betracht gezogen werden sollte.
Das mediane PSA-progressionsfreie Überleben (die Zeitspanne bis zur Verschlechterung des PSA-Wertes) betrug insgesamt 19,3 Monate und 22,1 Monate in der Biomarker-positiven Untergruppe, verglichen mit 12,8 Monaten in der Biomarker-negativen Untergruppe. Das mediane metastasenfreie Überleben (Zeit von der Behandlung bis zur Entdeckung von Metastasen) betrug insgesamt 32,9 Monate und 41,9 Monate in der Biomarker-positiven Gruppe, verglichen mit 16,9 Monaten in der Biomarker-negativen Gruppe.
Außerdem betrug die mediane Zeit bis zur nächsten Krebstherapie insgesamt 15,4 Monate und 22,7 Monate in der Biomarker-positiven Gruppe, verglichen mit nur 2,4 Monaten in der Biomarker-negativen Gruppe.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Olaparib waren Erschöpfung, Übelkeit und Leukopenie (weniger weiße Blutkörperchen zur Infektionsbekämpfung als normal).
„Diese Studie ist ein Durchbruch, denn es ist die erste Studie, die zeigt, dass ein nicht-hormonelles Medikament bei Patienten mit rezidivierendem Prostatakrebs mit BRCA2-Mutationen – einem der aggressivsten Subtypen dieser Krankheit – dauerhafte Komplettremissionen bewirken kann“, sagen die Forscher.
„Das ist ein echter Paradigmenwechsel, denn jetzt können wir diesen Patienten eine nicht-hormonelle Präzisionstherapie anbieten, die sicher und wirksam ist und gleichzeitig die durch Hormonentzug verursachten Nebenwirkungen vermeidet.“
© arznei-news.de – Quellenangabe: JAMA Oncol. Published online August 22, 2024. doi:10.1001/jamaoncol.2024.3074