Genetische Analyse der Praziquantel-Reaktion bei Schistosomen-Parasiten deutet auf einen Transient-Receptor-Potential-Kanal hin
07.01.2022 Unabhängige Teams des Texas Biomedical Research Institute und des Medical College of Wisconsin haben in der Zeitschrift Science Translational Medicine zwei Arbeiten veröffentlicht, die aufzeigen, wie das einzige zugelassene Medikament (Praziquantel) zur Behandlung der Bilharziose, einer weit verbreiteten parasitären Wurminfektion, auf molekularer Ebene funktioniert.
Diese Erkenntnisse bilden die Grundlage für diagnostische Tests, mit denen bestimmte Patienten und Regionen mit arzneimittelresistenten Parasiten identifiziert werden können, sowie für die Entwicklung von Behandlungen, die diese Herausforderung bewältigen können.
„Wir haben zwei unabhängige Arbeiten, die mit völlig unterschiedlichen Methoden arbeiten und zu genau denselben Schlussfolgerungen kommen“, sagt Hauptautor einer der beiden Arbeiten und Texas Biomed Prof. Tim Anderson.
Bilharziose
Bilharziose (auch Schistosomiasis genannt) ist eine parasitäre Krankheit, die durch winzige Plattwürmer (Schistosomen) verursacht wird. Mehr als 200 Millionen Menschen in einem großen Teil der Welt sind infiziert, und jedes Jahr sterben Tausende.
Praziquantel ist das einzige zugelassene Medikament zur Behandlung von Bilharziose, und im Rahmen einer internationalen Kampagne zur Ausrottung der Krankheit werden jedes Jahr mehr als 250 Millionen Dosen verteilt. Etwa 30 % der Menschen sind jedoch auch nach der Behandlung noch infiziert.
Wirkmechanismus von Praziquantel
Wir haben ein Medikament zur Behandlung dieser riesigen Parasitenpopulation, und es wirkt, aber es ist nicht perfekt, sagt Erstautorin Winka Le Clec’h. Die Forscher wussten jedoch noch nicht, wie es wirkt, was der genaue Wirkmechanismus ist. Nun gibt es zum ersten Mal eine bessere Vorstellung über das Wirkprinzip von Praziquantel.
Das Medikament bindet sich an eine bestimmte Art von Kanal in der Zellmembran, den sogenannten TRP-Kanal (Transient Receptor Potential). Wenn der Kanal geöffnet ist, kommt es zu einem massiven Einstrom von Kalziumionen in die Zellen, was zur Lähmung und zum Tod des Wurms führt.
Der TRP-Kanal
Andersons Team hat die letzten fünf Jahre mit der Suche danach verbracht, ob dieser Kanal der wichtigste Weg ist, wie das Medikament mit den Würmern interagiert. Sie verwendeten eine Kombination aus klassischer Parasitologie – indem sie den vollständigen, komplizierten Lebenszyklus von Schistosomen in ihrem Labor nachstellten – und modernsten molekularen Werkzeugen, genetischen Analysen und Bioinformatik.
Konkret identifizierten sie Hunderte von Würmern, die gegen das Medikament resistent waren, im Gegensatz zu denen, die anfällig waren und starben. Le Clec’h suchte nach einer unvoreingenommenen Methode zur Messung derjenigen, die nach der Exposition gegenüber Praziquantel noch lebten, im Vergleich zu denjenigen, die tatsächlich tot waren und nicht nur ruhten, wenn sie visuell beobachtet wurden. Sie maß die Laktatproduktion, die auf eine aktive Atmung hinweist, und trennte die Würmer in zwei verschiedene Gruppen.
Resistenz der Würmer
Auf diese Weise konnten sie genauer quantifizieren, wie viel resistenter die überlebenden Würmer waren: Sie waren mehr als 377 Mal resistenter als die Würmer, die starben, sagt Koautor Dr. Frédéric Chevalier. Lange Zeit glaubte man, die Resistenz sei nur 5-fach höher. Indem wir die Würmer in reine Populationen zerlegten, konnten wir zeigen, dass die Resistenz ein viel dramatischeres Merkmal ist.
Um eine genetische Ursache für diese Resistenz zu finden, führten sie eine genomweite Assoziationsstudie durch, um festzustellen, ob es Abschnitte im genetischen Code des Wurms gab, die sich zwischen den beiden Gruppen stark unterschieden. Der größte Unterschied lag in dem Gen, das für den TRP-Kanal kodiert.
Es war nicht irgendein TRP-Kanal, sondern genau derselbe TRP-Kanal, den unser Mitarbeiter Jonathan Marchant mit einem völlig anderen Ansatz identifiziert hatte, sagt Le Clec’h.
Jonathan Marchant von der Medical School of Wisconsin hatte TRP-Kanäle von Schistosomen in Zellen untersucht. Die Arbeit seiner Gruppe klärt, wie das Medikament physisch an diesen speziellen TRP-Kanal bindet. Sie arbeiteten zusammen mit Wissenschaftlern der Merck KGaA, Darmstadt, dem an der Entdeckung von Praziquantel beteiligten Unternehmen.
„Unsere Arbeit identifizierte spezifische Mutationen im TRP-Kanal, die zu einem Verlust der Anfälligkeit für Praziquantel führen können. Zusammen mit der genetischen Analyse, die bei Texas Biomed durchgeführt wurde, haben wir nun eine klare Vorstellung davon, wie dieses wichtige Medikament wirkt – und welche Mutationen eine Resistenz gegen das Medikament verursachen können“, sagt Marchant.
Die beiden Labore arbeiteten unabhängig voneinander und erfuhren erst auf einer Konferenz für molekulare Parasitologie im Jahr 2017 von den Untersuchungen des jeweils anderen. Sie schlossen sich schnell zusammen und erkannten, wie sich ihre unterschiedlichen Ansätze ergänzten und gegenseitig verstärkten.
Es gibt noch viel zu lernen, um die Resistenz gegen Bilharziose-Medikamente vollständig zu verstehen. Das Team von Texas Biomed arbeitet mit Kollegen in „Hot-Spot“-Regionen mit einer hohen Übertragungsrate und Behandlungsversagen zusammen, um herauszufinden, ob die Würmer genetische Varianten in diesem TRP-Kanal tragen, die Resistenz verleihen, oder ob andere Faktoren eine Rolle spielen.
© arznei-news.de – Quellenangabe: Science Translational Medicine, 2021; 13 (625) DOI: 10.1126/scitranslmed.abj9114