Immuntherapie in Kombination mit zielgerichteter Therapie bei kolorektalem Krebs führte in Phase 2 Studie zu vielversprechenden Ergebnissen
27.01.2023 BRAF-Inhibitorkombinationen mit EGFR- und/oder MEK-Inhibitoren haben zwar die klinische Wirksamkeit bei BRAFV600E-Kolorektalkrebs (CRC) verbessert, doch die Ansprechraten sind nach wie vor niedrig und nicht von Dauer. Präklinische Daten deuten darauf hin, dass die Hemmung des BRAF/MAPK-Signalwegs die Immunantwort des Tumors verstärken kann, schreiben die Studienautoren einer in Nature Medicine veröffentlichten Studie.
Die Forscher um Jun Tian, Jonathan H. Chen, Sherry X. Chao, Karin Pelka vom Massachusetts General Hospital Cancer Center und der Harvard Medical School, Boston, MA, USA, analysierten Proben von 71 Patienten vor und während einer früheren klinischen Studie, in der die Patienten ausschließlich eine BRAF-gerichtete Therapie erhielten. Mithilfe der Einzelzell-RNA-Sequenzierung suchte das Team nach molekularen Veränderungen, die durch die Behandlung entstanden waren. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse initiierten sie eine klinische Studie, in der Patienten mit einer spezifischen BRAF-Mutation – bekannt als V600E – den BRAF-Inhibitor Dabrafenib, den MEK-Inhibitor Trametinib und das Immuntherapeutikum Spartalizumab erhielten.
Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt mit einer bestätigten Ansprechrate von 24,3 Prozent der Patienten (im Vergleich zu einer Ansprechrate von nur 7 Prozent in einer früheren Studie, in der die Patienten nur mit denselben zielgerichteten Therapien behandelt wurden). Vielversprechende Ergebnisse erzielte das Team auch bei einem der sekundären Endpunkte der Studie: des anhaltenden Ansprechens.
Wenn in der Vergangenheit BRAF- oder MEK-Inhibitoren an Darmkrebspatienten mit BRAF-Mutationen verabreicht wurden, war der klinische Nutzen selbst bei den Respondern nur von kurzer Dauer. Die kombinierte Behandlung mit Spartalizumab erhöhte jedoch das dauerhafte Ansprechen mit einem medianen progressionsfreien Überleben von 5 Monaten (gegenüber 3,5 Monaten bei BRAF/MEK allein), wobei 57 Prozent der Patienten länger als sechs Monate und 18 Prozent länger als ein Jahr in Behandlung blieben.
Das Team führte auch eine Einzelzell-RNA-Sequenzierung an Proben durch, die vor und an Tag 15 der kombinierten Behandlung gesammelt wurden. Bei den Patienten mit besseren klinischen Ergebnissen konnten die Forscher eine Zunahme der tumorzelleigenen Immunprogramme und eine vollständigere MAPK-Hemmung feststellen. Dies deutet darauf hin, dass eine Verbesserung der MAPK-Hemmung, vielleicht durch Konzentration auf andere Behandlungsziele in diesem Signalweg, ein stärkeres Immunansprechen hervorrufen und die Behandlung insgesamt verbessern könnte. Weitere klinische Studien werden derzeit durchgeführt, um dies weiter zu untersuchen.
© arznei-news.de – Quellenangabe: Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-022-02181-8
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