Telotristat-Ethyl (Xermelo)

• 01.03.2017 Karzinoid-Syndrom: FDA-Zulassung
• 21.07.2017 EU: Durchfall im Zusammenhang mit Karzinoidsyndrom – EMA-Zulassungsempfehlung für Telotristat
• 20.09.2017 Karzinoid-Syndrom Diarrhoe: EU-Zulassung für Xermelo
• 27.01.2020 Praxisdaten zu den antiproliferativen Wirkungen von Telotristat bei Patienten mit Karzinoid-Syndrom

Karzinoid-Syndrom: FDA-Zulassung

01.03.2017 Die U.S. Food and Drug Administration hat heute Xermelo (Telotristat Ethyl, vormals Telotristat Etiprate) Tabletten in Kombination mit Somatostatin Analoga (SSA) Therapie für die Behandlung von Erwachsenen mit Karzinoid-Syndrom-Diarrhöe zugelassen, wenn SSA-Therapie allein unzureichend ist.

Karzinoidsyndrom

Mit dem Karzinoidsyndrom (Steiner-Voerner-Syndrom oder Cassidy-Scholte-Syndrom) wird die Gesamtheit der Symptome bezeichnet, die im Rahmen von Karzinoiden (bestimmte Sorte von neuroendokrinen Tumoren (NET)) auftreten.

Xermelo wird in einem Regime mit SSA-Therapie in Tablettenform verabreicht – oral dreimal täglich mit der Nahrung eingenommen. Telotristatethyl hemmt die Produktion von Serotonin durch Karzinoid-Tumoren und reduziert die Häufigkeit von Karzinoidsyndrom-Durchfall.

Wirksamkeit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Telotristat Ethyl wurde in einer 12-wöchigen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 90 erwachsenen Teilnehmern mit gut differenzierten metastatischen neuroendokrinen Tumoren und Karzinoid-Syndrom-Diarrhöen etabliert. Diese Patienten hatten zwischen vier bis 12 täglichen Stuhlgängen trotz der Verwendung von SSA in einer stabilen Dosis für mindestens drei Monate.

Die Teilnehmer blieben auf ihrer SSA-Behandlung und wurden randomisiert auf Placebo oder Xermelo dreimal täglich. Diejenigen, die Xermelo zu ihrer SSA-Behandlung erhielten, erzielten eine größere Reduktion der durchschnittlichen Stuhlgangfrequenz als die unter SSA und Placebo. 33 Prozent der mit Telotristat-Ethyl behandelten Teilnehmer erzielten eine durchschnittliche Reduktion um zwei Stuhlgänge pro Tag im Vergleich zu 4 Prozent der mit SSA + Placebo behandelten Patienten.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen unter Xermelo waren Übelkeit, Kopfschmerzen, erhöhte Konzentrationen des Leberenzyms Gamma-Glutamyltransferase, Depression, Flüssigkeitsansammlungen (periphere Ödeme), Blähungen, verminderter Appetit und Fieber.

Obstipation

Das Medikament kann Verstopfung verursachen, und das Risiko der Entwicklung von Obstipation kann sich bei Patienten erhöhen, deren Stuhlganghäufigkeit bei weniger als vier Stuhlgängen pro Tag liegt. Patienten, die mit einer höheren als empfohlenen Dosierung von Xermelo behandelt wurden, entwickelten schwere Obstipation in klinischen Studien.

Ein Patient benötigte einen Krankenhausaufenthalt und zwei weitere Patienten entwickelten Komplikationen einer Darmperforation oder eines Darmverschlusses.

Die Patienten sollten auf schwere Verstopfung überwacht werden. Wenn ein Patient über schwere Verstopfung oder schwere, anhaltende oder sich verschlechternde Bauchschmerzen berichtet, sollte die Behandlung mit Xermelo eingestellt und der Arzt aufgesucht werden, schreibt die FDA.
© arznei-news.de – Quelle: FDA, März 2017

EU: Durchfall im Zusammenhang mit Karzinoidsyndrom – EMA-Zulassungsempfehlung für Telotristat

21.07.2017 Der Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Zulassungsbehörde (CHMP) empfiehlt die Zulassung von Xermelo (aktive Substanz ist Telotristat) der Firma Ipsen Pharma als 250-mg Filmtabletten für die Behandlung von Durchfall im Zusammenhang mit Karzinoidsyndrom.

Der Wirkstoff in Xermelo ist Telotristat-Ethyl, der die L-Tryptophan-Hydroxylasen TPH1 und TPH2 hemmt.

Das Medikament vermag die Anzahl der Stuhlgänge pro Tag bei Patienten zu verringern, deren Karzinoidsyndrom-Diarrhöe nicht allein mit Somatostatin-Analoga kontrolliert werden kann, schreibt die EMA.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Telotristat sind Bauchschmerzen, Müdigkeit und erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (ein Leberenzym).

Bei Zulassung wäre Xermelo für die Behandlung von Karzinoidsyndrom-Durchfall in Kombination mit einem Somatostatin-Analogon (SSA) bei Erwachsenen angezeigt, die durch SSA eine unzureichende Kontrolle erreichen.
© arznei-news.de – Quelle: EMA, Juli 2017

Karzinoid-Syndrom Diarrhoe: EU-Zulassung

20.09.2017 Ipsen hat bekanntgegeben, dass die Europäische Kommission Xermelo 250 mg dreimal täglich (tid) für die Behandlung von Durchfallerkrankungen beim Karzinoidsyndrom in Kombination mit einer Somatostatin-Analogon (SSA) Therapie bei Erwachsenen zugelassen hat, die durch die SSA-Therapie nicht ausreichend behandelt wird.

Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen zweier randomisierter Phase-3-Studien, TELESTAR und TELECAST.

TELESTAR und TELECAST

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Telotristat-Ethyl 250 mg tid wurden in einer 12-wöchigen, plazebokontrollierten, randomisierten, multizentrischen Phase-3-Doppelblindstudie nachgewiesen. Die Studie umfasste eine 36-wöchige Open-Label-Verlängerungsphase, in der alle Patienten mit einer höheren Dosis Telotristat-Ethyl behandelt wurden.

Insgesamt wurden 135 Patienten in 12 Ländern aufgenommen. Das Durchschnittsalter betrug 64 Jahre (37 bis 88 Jahre) und 52% waren männlich. Alle Patienten hatten gut differenzierte metastasierende neuroendokrine Tumoren mit dokumentierter Vorgeschichte eines Karzinoidsyndroms und wurden 3 Monate vor der Aufnahme mit stabil dosierten SSAs behandelt. Die Patienten hatten im Durchschnitt vier oder mehr Stuhlgänge (BM) pro Tag: Zu Studienbeginn betrug die durchschnittliche tägliche BM-Frequenz gemittelt über den Baseline-Zeitraum 5,2 und 6,1 / Tag in der Placebo bzw. Xermelo 250 mg Gruppe.

Reduktion der Stuhlgang-Häufigkeit

Die Studie umfasste eine 12-wöchige doppelblinde Behandlung (DBT), in der die Patienten zunächst Placebo (n=45) oder Xermelo 250 mg (n=45) oder eine höhere Dosis (500 mg; n=45) dreimal täglich erhielten. Während der Studie durften die Patienten Notfallmedikamente (kurzwirksame SSA-Therapie) und Antidiarrhoika zur symptomatischen Linderung verwenden, erhielten aber während der Doppelblindphase eine lang wirkende SSA-Therapie in stabiler Dosierung.

Der primäre Endpunkt war die mittlere Veränderung der täglichen BM-Häufigkeit, gemittelt über die 12-Wochen-Doppelblindzeit. Der geschätzte Unterschied in der BM-Häufigkeit pro Tag im Vergleich zu Placebo, gemittelt über 12 Wochen, betrug -0,81 für Telotristat Ethyl-250 mg (p<0,001).

Ein wesentlich größerer Anteil der Patienten unter Telotristat-Ethyl-250 mg tid erreichte ein dauerhaftes Ansprechen, definiert als Verringerung der täglichen Stuhlgänge um mindestens 30 Prozent über mindestens die Hälfte des 12-Wochen-DBT-Zeitraums: 44 Prozent unter Xermelo verglichen mit 20 Prozent unter Placebo (p<0,040).

Unter der vollen Wirkung von Telotristat Ethyl (während der letzten 6 Wochen des DBT-Zeitraums) betrug der Anteil der Responder mit mindestens 30% BM-Reduktion 51% (23/45) in der 250 mg Gruppe versus 22% (10/45) in der Placebo-Gruppe (post-hoc Analyse).

Xermelo reduzierte signifikant die prozentuale Veränderung (von der Baseline) von 5-Hydroxyindolessigsäure (u-5HIAA) im Vergleich zu Placebo in Woche 12 (p< 0,001).
© arznei-news.de – Quelle: Ipsen, Sept. 2017

Praxisdaten zu den antiproliferativen Wirkungen von Telotristat bei Patienten mit Karzinoid-Syndrom

27.01.2020 Lexicon Pharmaceuticals hat Real-World-Daten zu den antiproliferativen Wirkungen von Xermelo (Telotristat) bei Patienten mit Karzinoidsyndrom auf dem Symposium der American Society for Clinical Oncology (ASCO) 2020 vorgestellt.

Telotristat ist für die Behandlung von Karzinoidsyndrom-Durchfall in Kombination mit einer Somatostatin-Analoga-Therapie (SSA) bei Erwachsenen zugelassen, die durch die SSA-Therapie unzureichend kontrolliert werden, ist aber derzeit für keine andere Anwendung zugelassen.

Daten aus einem retrospektiven, Prä- und Post-Design-Review von 200 Patienten mit metastasierenden neuroendokrinen Tumoren, die mit Standard-Hintergrundtherapien behandelt wurden und in der klinischen Praxis in den USA durchschnittlich 12 Monate lang Telotristat erhielten, zeigten eine signifikante mittlere Größenreduktion der Tumoren von 0,59 cm nach Beginn der Behandlung mit Telotristat-Ethyl (p = 0,006).
© arznei-news.de – Quellenangabe: Lexicon Pharmaceuticals.