Trastuzumab-Deruxtecan (Enhertu)

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Indikation / Anwendung / Krankheiten

Enhertu wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, die bereits mindestens zwei gegen HER2 gerichtete Vorbehandlungen erhalten haben.

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Trastuzumab-Deruxtecan zeigt klinisch bedeutsame Wirkung bei Patientinnen mit refraktärem HER2-positivem metastasierenden Brustkrebs

10.05.2019 AstraZeneca und Daiichi Sankyo haben positive Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase II Studie DESTINY-Breast01 mit Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201 / Enhertu) bekanntgegeben.

Das auf HER2 abzielende Immunkonjugat und potenzielle neue Medikament wurde bei Patientinnen mit HER2-positivem, inoperablen und/oder metastasierenden Brustkrebs, die zuvor mit Trastuzumab-Emtansin behandelt wurden, untersucht.

Ansprechen

Die Ansprechrate in DESTINY-Breast01, die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss bewertet wurde, bestätigt in einer stark vorbehandelten, globalen Patientenpopulation die klinische Aktivität in der kürzlich veröffentlichten Phase-I-Studie. Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Trastuzumab-Deruxtecan entsprach ebenfalls den bisherigen Erfahrungen.

Diese Ergebnisse werden voraussichtlich die geplanten globalen Zulassungsanträge unterstützen, einschließlich eines Biologics License Application bei der US Food and Drug Administration (FDA), der für die zweite Jahreshälfte 2019 erwartet wird, schreiben die Unternehmen.

Studie DESTINY-Breast01

DESTINY-Breast01 ist eine zentrale, offene, globale, multizentrische, zweiteilige Phase II Studie mit Trastuzumab-Deruxtecan. Die optimale Dosis von 5,4 mg/kg wurde zuvor in Teil eins der Studie bestimmt. Die aktuellen Ergebnisse aus dem zweiten Teil bewerteten die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Dosis bei Patientinnen, bei denen eine frühere Behandlung mit Trastuzumab-Emtansin fehlschlug oder abgebrochen wurde.

Aktive Substanz

Trastuzumab-Deruxtecan ist ein zielgerichtetes Krebsmedikament und Antikörperkonjugat, bestehend aus Trastuzumab – einem humanisierten monoklonalen Antikörper – und Deruxtecan – einem Chemotherapeutikum. Antikörperkonjugate geben zytotoxische Wirkstoffe an Krebszellen über den monoklonalen Antikörper ab, der an ein bestimmtes Ziel bindet, das auf Krebszellen exprimiert wird.
© arznei-news.de – Quellenangabe: AstraZeneca

Trastuzumab Deruxtecan erreichte in der zulassungsrelevanten Phase II-Studie bei HER2-positivem metastasierenden Brustkrebs eine Tumoransprechrate von 60,9%.

12.12.2019 AstraZeneca und Daiichi Sankyo Company haben positive detaillierte Daten aus der weltweit zulassungsrelevanten einarmigen Phase-II-Studie DESTINY-Breast01 zu Trastuzumab-Deruxtecan (Enhertu; DS-8201) veröffentlicht, ein HER2-targeting-Antikörper-Medikamentenkonjugat (ADC) und potenzielles neues Medikament für Patienteninnen mit HER2-positivem metastasierenden Brustkrebs, die zwei oder mehr vorherige HER2-orientierte Therapien erhalten haben.

Der primäre Endpunkt der objektiven Ansprechrate (ORR), bestätigt durch ein unabhängiges zentrales Review, lag bei 60,9% unter Trastuzumab-Deruxtecan-Monotherapie (5,4mg/kg). Die Patientinnen erhielten im Median sechs vorherige Therapien zur Behandlung von metastasierenden Erkrankungen (2-27).

Die Patientinnen erreichten eine Krankheitskontrollrate (DCR) von 97,3% bei einer medianen Ansprechdauer (DoR) von 14,8 Monaten und einem medianen progressionsfreien Überleben (PFS) von 16,4 Monaten. Das mediane Gesamtüberleben (OS) ist noch nicht erreicht, mit einer geschätzten Überlebensrate von 86% nach einem Jahr. Die Ergebnisse waren konsistent über alle Untergruppen der Patientinnen hinweg.
© arznei-news.de – Quellenangabe: AstraZeneca

Magen- und Speiseröhrenkrebs: Phase-II-Studie DESTINY-Gastric01 zu Enhertu versus Chemotherapie erreicht primären Endpunkt

28.01.2020 Ergebnisse der Phase-II-Zulassungsstudie DESTINY-Gastric01 zeigen, dass Enhertu (Trastuzumab / Deruxtecan) eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung der objektiven Ansprechrate (ORR) und des Gesamtüberlebens (OS) bei Patienten mit HER2-positivem inoperablen oder metastasierten Magen- oder Speiseröhrenkrebs bzw. Krebs des gastroösophagealen Übergangs, die nach zwei oder mehr Behandlungen, einschließlich Trastuzumab und Chemotherapie, fortgeschritten waren.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, eine Verbesserung der ORR – bewertet von einem unabhängigen Prüfungskomitee – bei Patienten, die mit Enhertu behandelt wurden im Vergleich zur Wahl der Chemotherapie (Irinotecan- oder Paclitaxel-Monotherapie) durch den Studienleiter. Enhertu zeigte auch eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung beim OS, ein wichtiger sekundärer Endpunkt.

Das allgemeine Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Enhertu in DESTINY-Gastric01 stimmte mit dem der veröffentlichten Phase-I-Studie überein, in der die häufigsten Nebenwirkungen (≥30 Prozent, egal welchen Grades) hämatologische und gastrointestinale Ereignisse waren, einschließlich der Abnahme der Neutrophilenzahl, Anämie, Übelkeit und verminderter Appetit.
© arznei-news.de – Quellenangabe: AstraZeneca.

HER2-gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Trastuzumab-Deruxtecan vielversprechend bei bestimmten Krebspatienten

25.03.2020 Das HER2-Antikörper-Wirkstoffkonjugat Trastuzumab-Deruxtecan (Handelsname Enhertu) zeigte nach den Ergebnissen einer in Cancer Discovery veröffentlichten Phase-I-Studie Anzeichen klinischer Aktivität bei mehreren Nicht-Brust-/Nicht-Gastro-Krebsarten.

Krebsarten; Tumoren

60 Patienten mit HER2-überexprimierenden soliden Tumoren und/oder HER2-mutierten soliden Tumoren (wobei die Patienten keinen Brust- oder Magenkrebs hatten) wurden auf Sicherheit und klinische Aktivität von Trastuzumab-Deruxtecan untersucht.

Von den 60 Patienten hatten 20 Darmkrebs, 18 hatten nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) und 22 hatten „andere“ Krebsarten.

Zu den „anderen“ Krebsarten gehörten Speicheldrüsentumoren (acht Patienten), Speiseröhrenkrebs (zwei Patienten), Endometriumkrebs (zwei Patienten), Gallenwegskrebs (zwei Patienten), Paget-Syndrom (zwei Patienten), Bauchspeicheldrüsenkrebs (ein Patient), Gebärmutterhalskrebs (ein Patient), extraskelettales myxoides Chondrosarkom (ein Patient) und Dünndarm-Adenokarzinom (ein Patient).

Zusätzlich wurden zwei Fälle von HER2-mutiertem Brustkrebs in diese Kategorie aufgenommen.

Wirksamkeit / Ansprechen

Alle 60 Patienten wurden auf ihr Ansprechen hin untersucht. Die objektive Gesamtansprechrate betrug 28,3 Prozent mit einem medianen progressionsfreien Überleben von 7,2 Monaten.

Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 23,4 Monate. Die objektive Ansprechrate war bei NSCLC am höchsten, wobei 55,6 Prozent der Patienten ein bestätigtes objektives Ansprechen aufwiesen (10 partielles Ansprechen).

Bei HER2-mutiertem NSCLC betrug die objektive Ansprechrate 72,7 Prozent (8 Teilansprechen).

Die objektiven Ansprechraten für Darmkrebs und „andere“ Krebsarten betrugen 5 Prozent (1 Teilansprechen) bzw. 27,3 Prozent (fünf Teilansprechen und ein vollständiges Ansprechen).

Mögliche Nebenwirkungen

Die Häufigkeit von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAE bzw. Nebenwirkungen) war bei den verschiedenen Tumorarten ähnlich. Insgesamt zeigten 62,7 Prozent der Patienten eine TEAE des Grades 3 oder höher, und 30,5 Prozent erlebten schwere TEAE.

Die häufigsten TEAE waren

  • Anämie,
  • verminderte Anzahl von Neutrophilen, weißen Blutkörperchen und Thrombozyten,
  • verminderter Appetit,
  • erhöhter Spiegel von Aspartat-Aminotransferase, die ein Biomarker für Leberschäden ist,
  • fieberhafte Neutropenie und
  • verminderter Natriumspiegel im Blut.

© arznei-news.de – Quellenangabe: American Association for Cancer Research – Cancer Discovery – dx.doi.org/10.1158/2159-8290.CD-19-1014.

Aus der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels der Europäischen Kommission:

Wirkstoff / Wirkung / Wirkmechanismus / Wirkweise

Enhertu, Trastuzumab-Deruxtecan, ist ein gegen HER2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. Der Antikörper ist ein humanisierter Anti-HER2-IgG1-Antikörper, der über einen abspaltbaren Linker auf Tetrapeptidbasis an Deruxtecan, einen Topoisomerase-I-Inhibitor (DXd), gebunden ist.

Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat ist im Plasma stabil. Die Funktion des Antikörperanteils besteht darin, an HER2 zu binden, das auf der Oberfläche bestimmter Tumorzellen exprimiert wird. Nach der Bindung kommt es zu einer Internalisierung des Trastuzumab-Deruxtecan-Komplexes und zur Abspaltung des Linkers in der Zelle durch lysosomale Enzyme, die in Krebszellen hochreguliert werden. Nach der Freisetzung verursacht das membrangängige DXd DNA-Schäden und führt durch Apoptose zum Tod der Tumorzelle. DXd, ein Exatecan-Derivat, ist etwa 10 Mal wirksamer als der aktive Metabolit von Irinotecan SN-38.

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass der Antikörperanteil von Trastuzumab-Deruxtecan, der die gleiche Aminosäuresequenz wie Trastuzumab aufweist, auch an FcγRIIIa und das Komplement C1q bindet. Der Antikörper vermittelt antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) in menschlichen Brustkrebszellen, die HER2 überexprimieren. Darüber hinaus hemmt der Antikörper die Signalübertragung über den Phosphatidylinositol-3-Kinase-Weg (PI3-K) in menschlichen Brustkrebszellen, die HER2 überexprimieren.

Schwangerschaft / Stillen

Schwangerschaft

Die Anwendung von Enhertu während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen, da dieses Arzneimittel zu Schäden beim ungeborenen Kind führen kann. Sprechen Sie unverzüglich mit Ihrem Arzt, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, vor oder während der Behandlung schwanger zu werden.

Stillzeit

Sie dürfen während der Enhertu-Behandlung und für mindestens 7 Monate nach Ihrer letzten Dosis nicht stillen. Der Grund dafür ist, dass nicht bekannt ist, ob Enhertu in die Muttermilch übergeht. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt darüber.

Empfängnisverhütung

Während der Behandlung mit Enhertu muss eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode angewendet werden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Frauen, die mit Enhertu behandelt werden, müssen die Empfängnisverhütung für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis von Enhertu fortsetzen. Männer, die mit Enhertu behandelt werden und eine Partnerin haben, die schwanger werden kann, müssen eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden, und zwar:

  • während der Behandlung sowie
  • für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis von Enhertu.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die für Sie am besten geeignete Empfängnisverhütungsmethode. Sprechen Sie auch mit Ihrem Arzt bevor Sie Ihre Empfängnisverhütung absetzen.

Fortpflanzungsfähigkeit

Wenn Sie ein Mann sind und mit Enhertu behandelt werden, dürfen Sie in einem Zeitraum von 4 Monaten nach der Behandlung kein Kind zeugen und sollten sich vor der Behandlung im Hinblick auf eine Spermakonservierung beraten lassen, da dieses Arzneimittel Ihre Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann. Besprechen Sie dies daher mit Ihrem Arzt, bevor Sie die Behandlung beginnen.

Nebenwirkungen / unerwünschte Wirkungen / Verträglichkeit

Wie alle Arzneimittel kann auch Enhertu Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Wenn bei Ihnen Nebenwirkungen auftreten, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sprechen Sie sofort mit Ihrem Arzt, wenn Sie eines der folgenden Symptome bemerken. Diese können Anzeichen für eine schwerwiegende, möglicherweise lebensbedrohliche Erkrankung sein. Eine sofortige ärztliche Behandlung kann eventuell verhindern, dass diese Probleme noch schwerwiegender werden.

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

  • Eine als interstitielle Lungenerkrankung bezeichnete Krankheit mit Symptomen wie Husten, Kurzatmigkeit, Fieber oder anderen neu aufgetretenen oder sich verschlimmernden Atemproblemen.
  • Eine Infektion, die durch eine verminderte Anzahl von Neutrophilen (eine Art weißer Blutkörperchen) verursacht wird und Symptome wie Schüttelfrost, Fieber, wunde Stellen im Mund, Bauchschmerzen oder Schmerzen beim Wasserlassen umfassen kann.
  • Eine Herzerkrankung, die als verminderte linksventrikuläre Auswurffraktion bezeichnet wird und mit Symptomen wie neu aufgetretener oder sich verschlimmernder Kurzatmigkeit, Husten, Müdigkeit, geschwollenen Knöcheln oder Beinen, unregelmäßigem Herzschlag, plötzlicher Gewichtszunahme, Schwindelgefühl oder Bewusstseinsverlust einhergehen kann.

Sonstige Nebenwirkungen

Informieren Sie Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen bemerken:

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

  • Übelkeit, Erbrechen
  • Verstopfung
  • Abdominalschmerzen (Bauchschmerzen), Verdauungsstörungen
  • verminderter Appetit
  • Durchfall
  • Müdigkeit
  • Haarausfall, Ausschlag
  • Husten
  • Kopfschmerzen
  • Infektionen des Nasen-Rachen-Raumes, einschließlich grippeähnlicher Symptome
  • Blasen im oder um den Mund
  • Atembeschwerden
  • Nasenbluten
  • trockenes Auge
  • Schwindelgefühl
  • niedriger Kaliumspiegel in Bluttests
  • erniedrigte Zahl von roten oder weißen Blutkörperchen oder Blutplättchen in Bluttests
  • erhöhte Spiegel der Leberenzyme Aspartat-Aminotransferase oder Alanin-Aminotransferase in Bluttests

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

  • Reaktionen auf die Infusion des Arzneimittels, die Fieber, Schüttelfrost, anfallsartig auftretende Rötung der Haut, Juckreiz oder Hautausschlag umfassen können
  • Fieber in Verbindung mit einer erniedrigten Zahl von weißen Blutkörperchen, den sogenannten Neutrophilen

Arznei-News.de – Quellenangabe: Europäische Kommission – EPAR – 21.01.2021

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Diese Informationen sind NICHT als Empfehlung für ein bestimmtes Medikament zu verstehen. Auch wenn diese Berichte, Studien, Erfahrungen hilfreich sein können, sind sie kein Ersatz für die Erfahrung und das Fachwissen von Ärzten.