Venetoclax (Venclyxto) bei CLL – Update

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VENCLYXTO®/VENCLEXTA® (Venetoclax) zeigt weiterhin anhaltendes progressionsfreies Überleben (PFS) bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL)

Venetoclax (Venclyxto) bei CLL – Update

09.06.2023 AbbVie hat neue Ergebnisse veröffentlicht, die die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von Kombinationstherapien auf der Basis von VENCLYXTO®/ VENCLEXTA® (Venetoclax) bei Patienten mit zuvor unbehandelter CLL mit Begleiterkrankungen sowie bei R/R CLL belegen. Die Ergebnisse werden im Rahmen von Vorträgen auf dem Jahreskongress der European Hematology Association (EHA) in Frankfurt vorgestellt.

CLL14-Langzeitanalyse

Neue Sechs-Jahres-Nachbeobachtungsergebnisse aus der Phase-3-Studie CLL14 zeigen aktualisierte Ergebnisse bei zuvor unbehandelten Patienten mit CLL und gleichzeitigen Begleiterkrankungen. Patienten, die mit Venetoclax plus Obinutuzumab mit fester Behandlungsdauer behandelt wurden, hatten weiterhin ein verbessertes PFS (95 % Konfidenzintervall (KI) 0,31-0,52; Hazard Ratio (HR) 0,40) und höhere Raten nicht nachweisbarer minimaler Resterkrankungen (uMRD) im Vergleich zu Patienten, die Chlorambucil plus Obinutuzumab erhielten (53,1 % bzw. 21,7 %).

Die Daten zeigten auch signifikant verbesserte Werte für die Zeit bis zur nächsten Behandlung (TTNT) mit Venetoclax plus Obinutuzumab bei 65,2 Prozent (95 % KI 0,33-0,58; HR 0,44) im Vergleich zu Chlorambucil plus Obinutuzumab bei 37,1 Prozent. Die beobachteten Unterschiede in Bezug auf das PFS und den TTNT-Nutzen zwischen einer Venetoclax-basierten Behandlung und einer Chemoimmuntherapie blieben in allen Risikogruppen erhalten, einschließlich Patienten mit molekularen Hochrisikomerkmalen der CLL.

In dieser Sechsjahresanalyse wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. Die am häufigsten auftretenden unerwünschten Ereignisse (AE) des Grades 3 (≥2%) bei Patienten, die die Venetoclax-basierte Kombination erhielten, waren Neutropenie, Thrombozytopenie, infusionsbedingte Reaktion (während der Behandlung), Anämie, febrile Neutropenie, Pneumonie und Leukopenie.

MURANO-Langzeitanalyse

Die endgültigen Daten der Phase-3-Studie MURANO zeigen, dass R/R-CLL-Patienten, die mit Venetoclax plus Rituximab mit zweijähriger fester Behandlungsdauer behandelt wurden, nach sieben Jahren medianer Nachbeobachtung ein signifikant längeres PFS von 54,7 Monaten (95% CI 52,3, 59,9), dem primären Endpunkt der Studie, im Vergleich zu 17,0 Monaten (95% CI 15,5, 21,7; HR 0,23) mit Bendamustin plus Rituximab aufwiesen.

Die Sieben-Jahres-OS-Raten betrugen 69,6 Prozent (95 % KI 62,8, 76,5) bei Patienten, die mit der Venetoclax-basierten Kombination behandelt wurden, im Vergleich zu 51 Prozent (95 % KI 43,3, 58,7) bei Studienteilnehmern, die eine Bendamustin-basierte Kombination erhielten (HR 0,53). Darüber hinaus erreichten die meisten Patienten, die mit der vollständigen Zwei-Jahres-Kombination auf Venetoclax-Basis behandelt wurden, am Ende ihrer Behandlung eine uMRD (70,3 %), und diese Patienten hatten nachweislich ein besseres PFS und OS im Vergleich zu Patienten mit nachweisbarer MRD (29,7 %).

Das Sicherheitsprofil der Venetoclax-Rituximab-Kombination entspricht dem bekannten Sicherheitsprofil der einzelnen Therapien allein. In der aktualisierten MURANO-Analyse wurden keine neuen schwerwiegenden Sicherheitsprobleme beobachtet. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥20%) jeglichen Grades waren Neutropenie, Diarrhö, Infektionen der oberen Atemwege, Fatigue und Übelkeit.

© arznei-news.de – Quellenangabe: AbbVie

Erfahrungen, Erfahrungsberichte zu diesem Medikament

News zu Venetoclax bei CLL

Erstlinien-Kombinationen von Venetoclax bei chronischer lymphatischer Leukämie wirksamer und verträglicher als Chemotherapie

11.05.2023 Eine von Forschern der Universität Köln, des Amsterdam UMC und der Universität Kopenhagen geleitete Studie zeigt, dass eine chemofreie Medikamenten-Kombinationstherapie wirksamer ist und weniger Nebenwirkungen als Chemotherapie bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) hat. Die Ergebnisse dieser Studie werden im New England Journal of Medicine veröffentlicht.

Phase-3-Studie GAIA/CLL13

Die randomisierte Phase-3-Studie GAIA/CLL13 wurde mit insgesamt 920 fitten Patienten mit CLL in 159 Krankenhäusern in neun europäischen Ländern und Israel durchgeführt. Die Patienten wurden in vier Gruppen eingeteilt und erhielten entweder eine Chemotherapie und einen Antikörper (Standardbehandlung) oder das Medikament Venetoclax in Kombination mit einem Antikörper (entweder Rituximab oder Obinutuzumab). Die vierte Gruppe erhielt Venetoclax, Obinutuzumab und den spezifischen Kinasehemmer Ibrutinib.

Wichtig ist, dass die Behandlung in allen vier Gruppen zeitlich begrenzt war, im Gegensatz zu früheren Studien, in denen entweder Venetoclax oder Ibrutinib weitergegeben wurden, was die Exposition gegenüber Nebenwirkungen verlängert, die Kosten drastisch erhöht und unweigerlich zu einer Resistenzentwicklung führt.

Alle Gruppen mit Venetoclax hatten weniger Nebenwirkungen, und die Kombination von Venetoclax mit Obinutuzumab war vorteilhafter als die Standardbehandlung mit Chemotherapie. Die Behandlung wurde speziell bei Patienten mit einer aggressiven Form der Erkrankung (der sogenannten IGHV-unmutierten Variante, die bei 50 % der Patienten wieder verschwindet) abgesetzt, schreiben die Studienautoren.

Nach drei Jahren war die Krankheit in der Gruppe mit der aggressiveren Erkrankung im Durchschnitt bei 35 % derjenigen, die eine Chemotherapie erhielten, zurückgekehrt. Bei denjenigen, die die experimentelle Kombinationstherapie erhielten, waren es nur 18 %. Damit war die Kombinationstherapie für diese Gruppe doppelt so wirksam.

Nutzen der Kombinationstherapie

Bislang war die Chemo-Immuntherapie die wirksamste Behandlung für die Patienten, wobei die Behandlung auf unbestimmte Zeit fortgesetzt werden konnte. Mit der Arzneimittel-Kombinationstherapie ist es nun möglich, die Behandlung nach einem Jahr zu beenden.

„Diese Studie zeigt, dass man mit geschickten, zeitlich begrenzten und sicheren Kombinationen den Patienten ermöglichen kann, langfristig behandlungsfrei zu sein, mit einer viel geringeren Wahrscheinlichkeit, eine Resistenz zu entwickeln. Und wir denken, dass es sogar möglich ist, die Kombinationstherapie früher als nach einem Jahr abzusetzen. Das wollen wir jetzt erforschen“, sagt Studienautor Arnon Kater. Das reduziert nicht nur die Nebenwirkungen, sondern auch die Kosten für das Gesundheitswesen.

© arznei-news.de – Quellenangabe: New England Journal of Medicine (2023). DOI: 10.1056/NEJMoa2213093

CLL: Ph3-Studie MURANO erreicht primären Endpunkt

18.09.2017 Roche hat bekanntgegeben, dass die Phase-III-Studie MURANO, die Venclexta/Venclyxto (Venetoclax) in Kombination mit MabThera/Rituxan (Rituximab) bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer chronisch-lymphatischer Leukämie (CLL) untersuchte, ihren primären Endpunkt erreicht hat.

Sie zeigte eine signifikante Verbesserung der Zeit, die die Patienten ohne Fortschreiten der Erkrankung erreichten (progressionsfreie Zeit), wenn sie mit Venclyxto plus Mabthera behandelt wurden – im Vergleich zu Bendamustin plus Rituximab.

Es wurden keine neuen Sicherheitssignale oder eine Zunahme bekannter Toxizitäten beobachtet.

MURANO ist eine offene, internationale, multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie mit 389 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem CLL, die zuvor mit mindestens einer, aber nicht mehr als drei Behandlungslinien behandelt wurden.
© arznei-news.de – Quelle: Roche, Sept. 2017

CLL: Medikament erreicht gutes Ansprechen und hohe Negativitäts-Raten bei minimaler Resterkrankung nach Ibrutinib-Versagen

17.01.2018 Bei Fortschreiten einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) unter oder nach der Behandlung mit Ibrutinib scheint Venetoclax (Venclyxto) eine wirksame Therapieoption zu sein.

Das Medikament kann ein langes progressionsfreies Überleben – häufig mit nicht nachweisbarer minimaler Resterkrankung (MRD) – ermöglichen und weist dabei ein akzeptables Nebenwirkungsprofil auf. Dies zeigt die Zwischenanalyse einer multizentrischen, offenen Phase-2-Studie, die kürzlich in The Lancet Oncology publiziert wurde, schreibt AbbVie.

In der prospektiven Phase-2-Studie mit 91 erwachsenen Patienten mit progredienter CLL unter oder nach Ibrutinib-Therapie zeigten nach einer medianen Beobachtungsdauer von 14 Monaten nach Einschätzung der Prüfärzte 59 Patienten (65 %) ein Ansprechen gemäß den iwCLL- Kriterien (primärer Endpunkt der Studie). Von allen behandelten Patienten wiesen 9 % eine komplette Remission oder komplette Remission mit unvollständiger Erholung im Knochenmark auf, 3 % eine noduläre partielle Remission und 52 % eine partielle Remission.

Das mediane progressionsfreie Überleben lag zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse bei 24,7 Monaten. Das geschätzte 12 monatige progressionsfreie Überleben betrug 75 %. Das mediane Gesamtüberleben war zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht erreicht. Das geschätzte 12-Monats-Gesamtüberleben lag bei 91 %.
Für 24 der Patienten (42 %) wurde eine MRD-Negativität nachgewiesen, die übrigen wiesen meist nur eine geringe CLL-Zellzahl im peripheren Blut auf.

Das Ansprechen auf die Venclyxto-Behandlung war bei Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik mit 61 % vergleichbar gut wie bei Patienten ohne diese chromosomalen Veränderungen (67 %). Auch 12 von 17 Patienten (71 %) mit BTK- oder PLCG2-Mutationen, die mit einer Ibrutinib-Resistenz verknüpft sind, sprachen auf die Behandlung mit Venetoclax an. Das progressionsfreie Überleben war bei Patienten mit vorhandenen Resistenzmutationen vergleichbar mit dem bei Patienten ohne diese Mutationen.
© arznei-news.de – Quelle: idw, Jan. 2018

CLL14: Kombination mit Obinutuzumab versus Obinutuzumab plus Chlorambucil bei CLL

31.10.2018 AbbVie hat positive Ergebnisse der randomisierten klinischen Phase-3-Studie CLL14 veröffentlicht, in der Venetoclax plus Obinutuzumab versus Obinutuzumab plus Chlorambucil bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und koexistierenden Erkrankungen, die keine vorherige Behandlung erhalten haben, untersucht wurde.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt des vom Prüfarzt bewerteten progressionsfreien Überlebens (PFS; Zeit der Behandlung ohne Krankheitsprogression oder Tod) mit einer festen Behandlungsdauer von 12 Monaten.

Die vorläufige Analyse deutet darauf hin, dass das in der Kombination von Venclyxto plus Obinutuzumab beobachtete Sicherheitsprofil mit dem bekannten Sicherheitsprofil der einzelnen Medikamente allein übereinstimmt.
© arznei-news.de – Quellenangabe: AbbVie

Chronische lymphatische Leukämie (CLL) – Minimale Resterkrankung: Aktualisierte Daten zu Kombinationen Venetoclax plus Obinutuzumab / Rituximab

08.12.2019 Roche hat aktualisierte Daten aus zwei zulassungsrelevanten Phase-III-Studien zu Venclexta/Venclyxto (Venetoclax) (MURANO und CLL14) veröffentlicht, wonach Kombinationsbehandlungen mit Venetoclax als chemotherapiefreie, befristete Optionen zur Erreichung einer minimalen Resterkrankung (MRD) Negativität bei Menschen mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) unterstützt werden.

CLL14

Die zulassungsrelevante Phase-III-Studie CLL14 evaluierte die Kombination von Venclexta/Venclyxto plus Gazyva/Gazyvaro (Obinutuzumab) bei Patienten mit bisher unbehandelter CLL, die bereits bestehende Krankheiten hatten.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von mehr als drei Jahren (39,57 Monate), in der alle Patienten seit mindestens zwei Jahren nicht mehr behandelt wurden, zeigte Venetoclax plus Obinutuzumab hohe Ansprechraten, einschließlich MRD-Negativität. Konkret:

  • Höhere MRD-Negativitätsraten im peripheren Blut (76% vs. 35%; p<0,001) und im Knochenmark (57% vs. 17; p<0,001%) wurden am Ende der Behandlung bei Menschen beobachtet, die mit Venetoclax plus Obinutuzumab vs. Obinutuzumab plus Chlorambucil behandelt wurden. Die MRD-Negativität zeigt an, dass kein Krebs mit einem spezifischen, hochempfindlichen Test nachgewiesen werden kann und wurde als weniger als eine CLL-Zelle bei 10.000 weißen Blutkörperchen definiert.
  • Die MRD-Negativität wurde bei 42 % der mit Venetoclax plus Obinutuzumab behandelten Patienten beobachtet, die ein vollständiges Ansprechen (CR) im peripheren Blut erreichten, und bei 14 % der mit Obinutuzumab plus Chlorambucil behandelten Personen (p<0,001). Im Knochenmark wurde die MRD-Negativität bei 34% der Menschen beobachtet, die ein vollständiges Ansprechen unter Venetoclax plus Obinutuzumab erreichten, und bei 11% der Menschen, die mit Obinutuzumab plus Chlorambucil behandelt wurden (p<0,001).
  • Bei dieser aktualisierten Analyse reduzierte die Kombination von Venetoclax plus Obinutuzumab das Risiko einer Verschlechterung der Krankheit oder für Tod um 69% im Vergleich zu Obinutuzumab plus Chlorambucil (PFS; HR=0,31; 95% CI 0,22-0,44; p<0,0001).
  • Die häufigsten Nebenwirkungen des Grades 3-4 bei Personen, die mit Venetoclax plus Obinutuzumab behandelt wurden, waren Blut- und Lymphsystemstörungen sowie Infektionen.

MURANO

In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie MURANO wurde die Kombination von Venclexta/Venclyxto mit MabThera®/Rituxan® (Rituximab) bei rezidivierter oder refraktärer (R/R) CLL untersucht.

Vier Jahre später zeigten die Follow-up-Daten aus der Studie nachhaltigen OS- und PFS-Nutzen bei Venclexta/Venclyxto plus MabThera/Rituxan im Vergleich zu Bentamustin plus MabThera/Rituxan (BR). In der Studie wurden keine neuen Sicherheitsereignisse beobachtet. Konkret:

  • Die Ergebnisse zeigten, dass Venetoclax plus Rituximab das Risiko einer Krankheitsprogression oder für Tod signifikant um 81% (HR=0,19; 95% CI: 0,14, 0,25; p<0,0001) im Vergleich zu BR senkte, mit einer vierjährigen PFS-Rate von 57,3% (95 % CI: 49,4; 65,3) gegenüber 4,6% (95% CI: 0,1; 9,2).
  • Venetoclax plus Rituximab reduzierte auch das Sterberisiko um 59% (HR=0,41; 95% CI: 0,26, 0,65; p<0,0001) im Vergleich zu BR, wobei der Venetoclax plus Rituximab Behandlungsarm ein höheres nachhaltiges OS im Vergleich zum BR-Arm zeigte, mit vierjährigen OS-Raten von 85,3% vs. 66,8%.
  • Venetoclax plus Rituximab zeigten, dass Menschen, die eine MRD-Negativität erreichten, am Ende der Behandlung eine Verbesserung der PFS zeigten.
  • Bei diesem erweiterten Follow-Up wurden bei der Kombination keine neuen Sicherheitssignale identifiziert. Häufige Nebenwirkungen des Grades 3-4 unter Venetoclax plus Rituximab im Vergleich zu BR waren ein niedriger Gehalt der weißen Blutzellen (58,8% vs. 39,9%), Anämie (11,3% vs. 13,8%) und ein niedriger Blutplättchengehalt (5,7% vs. 10,1%).

© arznei-news.de – Quellenangabe: Roche

Phase-3-Studien MURANO & CLL14: Neue Daten bestärken den langfristigen Nutzen einer Venclyxto-Kombination für Menschen mit rezidivierter oder therapieresistenter chronisch lymphatischer Leukämie

06.12.2020 Roche berichtet, dass neue Daten aus den zulassungsrelevanten Phase-III-Studien MURANO und CLL14 die Wirksamkeit von chemotherapiefreien Venclexta®/Venclyxto® (Venetoklax) Kombinationen mit fixer Dauer bei bestimmten Personen mit chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) unterstützen und mehr Belege für den potenziellen Wert einer minimalen Resterkrankung (MRD) liefern. Die Daten wurden auf der 62nd American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition präsentiert.

MURANO

Fünf-Jahres-Daten aus der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie MURANO zeigen weiterhin ein anhaltendes, vom Studienarzt bewertetes progressionsfreies Überleben (PFS) mit Venclexta/Venclyxto plus MabThera®/Rituxan® (Rituximab). Die präsentierten Daten zeigen:

  • Venetoclax plus MabThera/Rituxan verringerte im Vergleich zu Bendamustin plus MabThera/Rituxan (BR) bei Personen mit rezidivierter oder refraktärer (R/R) CLL das Risiko eines Fortschreitens der Erkrankung oder des Todes um 81% (HR= 0,19; p<0,0001).
  • Zum Zeitpunkt der Analyse war die mediane Gesamtüberlebenszeit (OS) in keinem der beiden Arme erreicht worden, jedoch lag die Fünf-Jahres-Überlebenszeit im Venclexta/Venclyxto plus MabThera/Rituxan-Arm bei 82,1% im Venclexta/Venclyxto plus MabThera/Rituxan-Arm, verglichen mit 62,2% im BR-Arm (HR=0,40).
  • Im Venclexta/Venclyxto-Arm wiesen 63,8% (n=83/130) der 130 Patienten, die eine zweijährige Behandlung ohne Fortschreiten der Erkrankung abgeschlossen hatten, am Ende der Behandlung nicht nachweisbare MRD (uMRD)-Werte auf. In einer Analyse dieser Patientenuntergruppe war uMRD mit einem verbesserten progressionsfreien Überleben verbunden. Nicht nachweisbare MRD, manchmal auch als MRD-Negativität bezeichnet, bedeutet, dass mit einem spezifischen und hochempfindlichen Test keine Krebszellen nachgewiesen werden konnten, und ist definiert als weniger als eine Krebszelle pro 10.000 Leukozyten.
  • In der Studie wurden keine neuen Sicherheitsereignisse berichtet.

CLL14

Die Daten aus der Phase-III-Studie CLL14 tragen dazu bei, die Evidenz hinsichtlich des Potenzials von MRD-Messungen zur Vorhersage zukünftiger Ergebnisse bei bestimmten Personen mit zuvor unbehandelter CLL, die mit Venclexta/Venclyxto mit fixer Dauer plus Gazyva®/Gazyvaro® (Obinutuzumab) behandelt wurden, zu verstärken:

  • Patienten mit uMRD und partiellem Ansprechen (PR) hatten eine längere PFS als Patienten mit nachweisbarer MRD und vollständigem Ansprechen (CR).
  • In Zusammenarbeit mit Adaptive Biotechnologies wurde die klonale Wachstumsrate, ein Maß dafür, wie schnell Krebszellen wachsen, mit dem adaptiven clonoSEQ® Assay der nächsten Generation der Sequenzierung analysiert, und die Erkenntnisse wurden genutzt, um die potenzielle Rolle der MRD bei der Vorhersage von Ergebnissen besser zu verstehen. In dieser Analyse war nach der Behandlung mit Venetoclax mit fixer Dauer plus Gazyva/Gazyvaro die geschätzte klonale Wachstumsrate langsamer und niedriger, was auf eine wirksamere MRD-Ausmerzung bei diesen Patienten im Vergleich zu den mit Gazyva/Gazyvaro plus Chlorambucil behandelten Patienten hindeutet. Erste Daten deuten auf einen Zusammenhang zwischen MRD-Ansprechen und PFS hin, die von den Studienautoren weiter ausgewertet werden soll.

© arznei-news.de – Quellenangabe: Roche.

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