Zolgensma bei Kindern mit SMA

Neue Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit von Zolgensma, einschließlich gleichbleibender und verbesserter motorischer Meilensteine bei älteren und schwereren Kindern mit SMA

04.03.2024 Novartis hat neue Daten präsentiert, die den klinischen Nutzen von Zolgensma® (Onasemnogen abeparvovec), der einzigen einmaligen Gentherapie zur Behandlung der spinalen Muskelatrophie (SMA), weiter untermauern.

Die endgültigen Daten der SMART-Studie unterstreichen das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil von Zolgensma bei Kindern mit SMA mit einem Gewicht von ≥ 8,5 kg bis ≤ 21 kg und einem Durchschnittsalter von 4,69 Jahren, von denen die meisten (21/24, 87,5 %) zum Zeitpunkt der Behandlung eine andere krankheitsmodifizierende Therapie abgesetzt hatten.

Die neuen klinischen Ergebnisse ergänzen laut Novartis die sich abzeichnenden Praxiserfahrungen und den Einsatz dieser innovativen Therapie bei älteren und schwereren Kindern in Ländern, in denen die zugelassene Anwendung nicht durch das Alter eingeschränkt ist. Diese Daten gehören zu einer Reihe von Zolgensma-Daten, die während der klinischen und wissenschaftlichen Konferenz der Muscular Dystrophy Association (MDA) 2024 in Orlando, Florida, vorgestellt wurden.

Sicherheit und Verträglichkeit

Das primäre Studienziel war die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Zolgensma bei älteren und schwereren Patienten als in früheren klinischen Studien behandelten. Bei der Mehrheit der Patienten in der Studie traten Erhöhungen der Transaminasen und eine vorübergehende Thrombozytopenie auf; alle Fälle waren asymptomatisch und wurden mit einer angemessenen Überwachung und Therapie, wie in der Packungsbeilage beschrieben, behandelt. Im Rahmen der Studie wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.

Bei den meisten Patienten in der SMART-Studie blieben die bei Studienbeginn beobachteten motorischen Meilensteine während der einjährigen Studie erhalten. Der mittlere Anstieg der Gesamtpunktzahl beim Revised Upper Limb Module (RULM) betrug 2 Punkte und der mittlere Anstieg der Gesamtpunktzahl bei der Hammersmith Functional Motor Scale – Expanded (HFMSE) betrug 3,7 Punkte. Vier Patienten wiesen in Woche 52 neue Entwicklungsmeilensteine auf.

SMART-Studie

SMART war eine offene, einarmige, multizentrische Phase-3b-Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit einer einmaligen intravenösen Infusion von Zolgensma bei pädiatrischen Patienten mit symptomatischer SMA mit bi-allelischen Mutationen im SMN1-Gen, einer beliebigen Kopienzahl des SMN2-Gens und einem Gewicht von ≥ 8,5 kg und ≤ 21 kg. In die Studie wurden insgesamt 24 Patienten mit heterogenen SMA-Phänotypen in drei Gewichtsklassen (8,5 – 13 kg; >13 – 17 kg; >17 – 21 kg) im Alter von ~18 Monaten bis 9 Jahren (Durchschnittsalter 4,69 Jahre) aufgenommen.

Drei Patienten waren gegenüber früheren SMN-abhängigen Therapien unbehandelt; 21 Patienten hatten Behandlungserfahrung und hatten Risdiplam oder Nusinersen vor Aufnahme in die Studie abgesetzt. Die SMART-Studie war die erste offene klinische Studie zu Zolgensma, in die bereits behandelte Patienten einbezogen wurden.

Erhöhungen der Transaminasen (ALT oder AST >3xULN) wurden bei der Mehrzahl der Patienten (21/24, 87,5 %) beobachtet; eine vorübergehende Thrombozytopenie wurde bei 17/24 (70,8 %) Patienten beobachtet; alle Fälle waren asymptomatisch und wurden mit einer geeigneten Therapie behandelt.
Es wurden keine Fälle von akutem Leberversagen oder Bilirubin-Erhöhungen gemeldet.
Es wurde ein Anstieg des RULM-Wertes gegenüber dem Ausgangswert festgestellt; der mittlere (SD) Anstieg gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52 betrug 2,0 (4,0) Punkte.
Der HFMSE-Wert stieg gegenüber dem Ausgangswert an; der mittlere Anstieg (SD) gegenüber dem Ausgangswert betrug in Woche 52 3,7 (4,3) Punkte.
Bei den meisten Patienten blieben die motorischen Meilensteine zum Zeitpunkt der abschließenden Analyse im Vergleich zum Ausgangswert erhalten oder verbesserten sich.
Nahezu alle Patienten (23/24, 95,8 %), die mit leichter Unterstützung sitzen konnten, erreichten diesen Meilenstein auch in Woche 52.
Drei Patienten erreichten in Woche 52 den Meilenstein des erstmaligen Stehens mit Unterstützung und einer erreichte das erstmalige Gehen mit Unterstützung.
Alle Patienten (6/6, 100 %), die zu Studienbeginn gehen konnten, erreichten diesen Meilenstein bis zum Ende der Studie.

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Daten zu Zolgensma zeigen altersgemäße Meilensteine bei der Behandlung von Kindern mit SMA im präsymptomatischen Stadium

20.06.2022 Laut Novartis hat Nature Medicine die Endergebnisse der beiden Zwei- und Drei-Kopien-Kohorten der abgeschlossenen Phase-3-Studie SPR1NT als separate Publikationen veröffentlicht, die den Nutzen von Zolgensma® (Onasemnogen-Abeparvovec) bei frühem Einsatz unterstreichen.

Diese Daten zeigen, dass unabhängig davon, ob sie zwei oder drei Kopien des SMN2-Gens haben, fast alle präsymptomatisch mit Zolgensma behandelten Kinder mit spinaler Muskelatrophie (SMA) in der Lage waren, altersgemäße motorische Meilensteine zu erreichen, einschließlich selbständiges Sitzen, Stehen und Gehen.

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Die endgültigen Ergebnisse der Zwei- und Drei-Kopien-Kohorte wurden auf dem virtuellen Kongress der Europäischen Akademie für Neurologie 2021 bzw. auf der klinischen und wissenschaftlichen Konferenz der Muscular Dystrophy Association (MDA) 2022 vorgestellt.

Die Daten stellen einen deutlichen Kontrast zum natürlichen Verlauf der SMA dar, einer verheerenden Krankheit, von der weltweit etwa eines von 10.000 Kindern betroffen ist. Unbehandelt entwickeln Patienten mit zwei Kopien des SMN2-Gens typischerweise eine SMA Typ 1, die zu einem fortschreitenden und irreversiblen Verlust der motorischen Funktionen und in den meisten Fällen zum Tod oder zu einer dauerhaften Beatmung im Alter von zwei Jahren führt. Die meisten Kinder mit drei Kopien des SMN2-Gens entwickeln eine SMA Typ 2, die durch die Unfähigkeit zum selbstständigen Gehen gekennzeichnet ist.

Die Ergebnisse der SPR1NT-Studie zeigen, dass:

Alle Kinder (100 Prozent), die in der SPR1NT-Kohorte mit zwei Kopien präsymptomatisch behandelt wurden, erreichten den primären Endpunkt des selbständigen Sitzens für ≥30 Sekunden, darunter 11/14 (79 Prozent), die diesen Meilenstein innerhalb des Fensters der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für normale Entwicklung erreichten. Die Mehrheit der Patienten konnte anschließend selbständig stehen (11/14) und gehen (9/14), die meisten innerhalb des typischen Bereichs der normalen Entwicklung.
In der SPR1NT-Kohorte mit drei Kopien konnten 14/15 Kinder (93 Prozent) später selbständig gehen, die meisten (11/15, 73 Prozent) innerhalb des WHO-Fensters für normale Entwicklung. Alle 15 Kinder (100 Prozent) erreichten den primären Endpunkt des alleinigen Stehens ≥3 Sekunden, darunter 14/15 (93 Prozent) innerhalb des WHO-Fensters der normalen Entwicklung.
Die berichteten unerwünschten Wirkungen entsprechen den früheren Daten, wobei keine neuen Sicherheitssignale festgestellt wurden.
Die in SPR1NT aufgenommenen Patienten werden zu einer Langzeit-Follow-up-Studie eingeladen, um zusätzliche Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten zu erheben; entsprechende Aktualisierungen zur Bewertung der motorischen Funktionsverbesserungen werden im Laufe des Jahres veröffentlicht.

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