Zilebesiran gegen Bluthochdruck

KARDIA-2 Update: Positive Topline-Ergebnisse der Phase-II-Studie bei Patienten mit Bluthochdruck, die eine klinisch signifikante Senkung des Blutdrucks durch Zilebesiran zusätzlich zur Standardbehandlung belegen

05.03.2024 Roche und Alnylam berichten, dass die Phase-II-Studie KARDIA-2 [NCT05103332] mit Zilebesiran ihren primären Endpunkt erreicht hat.

Bei Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Bluthochdruck, die mit Zilebesiran zusätzlich zu einer Standard-Blutdruckmedikation behandelt wurden, kam es nach drei Monaten zu einer klinisch und statistisch signifikanten Senkung des systolischen Blutdrucks. Zilebesiran als Zusatz zu einer Standardbehandlung zeigte ein vielversprechendes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil.

Die Ergebnisse der Phase-II-Studie KARDIA-2 werden als Late-Breaking-Abstract auf der wissenschaftlichen Jahrestagung des American College of Cardiology 2024 (6.-8. April 2024, Atlanta, Georgia, USA) vorgestellt.

Die Ergebnisse von KARDIA-2 bauen auf den positiven Daten der Phase-II-Studie KARDIA-1 [NCT04936035] auf, die auf dem Kongress der American Heart Association Scientific Sessions im November 2023 vorgestellt und im Februar 2024 im JAMA veröffentlicht wurden.

Roche und Alnylam haben nun die globale Phase-II-Studie KARDIA-3 [NCT06272487] initiiert, die die Wirksamkeit von Zilebesiran in Kombination mit zwei oder mehr Bluthochdruckmedikamenten bei Menschen mit unkontrolliertem Bluthochdruck und hohem kardiovaskulärem Risiko untersuchen soll.

News zu: Zilebesiran gegen Bluthochdruck

05.03.2024 KARDIA-2 Update: Positive Topline-Ergebnisse der Phase-II-Studie bei Patienten mit Bluthochdruck, die eine klinisch signifikante Senkung des Blutdrucks durch Zilebesiran zusätzlich zur Standardbehandlung belegen
21.02.2024 Update zu KARDIA-1: Einmalige Gabe von Zilebesiran führt zur Senkung des systolischen Blutdrucks
07.09.2023 Positive Topline-Ergebnisse der Phase-2-Studie KARDIA-1 mit Zilebesiran zur Behandlung von Bluthochdruck bei Patienten mit hohem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen
20.07.2023 Phase-1-Studie untersuchte Zilebesiran, ein RNA-Interferenz-Therapeutikum gegen Bluthochdruck

Update zu KARDIA-1: Einmalige Gabe von Zilebesiran führt zur Senkung des systolischen Blutdrucks

21.02.2024 Laut einer im Journal of the American Medical Association veröffentlichten Studie ist eine Einzeldosis von subkutan verabreichtem Zilebesiran mit einer Senkung des systolischen Blutdrucks (SBP) verbunden.

Dr. George L. Bakris von der University of Chicago in Illinois und Kollegen untersuchten in einer randomisierten Phase-2-Studie die blutdrucksenkende Wirksamkeit und Sicherheit verschiedener Zilebesiran-Dosierungsschemata.

Die Teilnehmer wurden nach dem Zufallsprinzip einem von vier Zilebesiran-Schemata (150, 300 oder 600 mg einmal alle sechs Monate oder 300 mg einmal alle drei Monate) oder Placebo für sechs Monate zugewiesen. Die vollständige Analyse umfasste 377 Patienten: 302 erhielten Zilebesiran und 75 erhielten Placebo.

Nach 3 Monaten betrug die mittlere ambulante 24-Stunden-SBP-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert -7,3 mm Hg unter Zilebesiran 150 mg, einmal alle 6 Monate; -10,0 mm Hg unter Zilebesiran 300 mg, einmal alle 3 Monate oder alle 6 Monate; -8,9 mm Hg unter Zilebesiran 600 mg, einmal alle 6 Monate; und 6,8 mm Hg unter Placebo.
Die LSM (least-squares mean) Unterschiede im Vergleich zu Placebo in Bezug auf die Veränderung vom Ausgangswert bis Monat 3 betrugen -14,1 mm Hg unter 150 mg, einmal alle 6 Monate; -16,7 mm Hg unter 300 mg, einmal alle 3 Monate oder alle 6 Monate; und -15,7 mm Hg unter Zilebesiran 600 mg, einmal alle 6 Monate.
Über einen Zeitraum von 6 Monaten traten bei 60,9 % der mit Zilebesiran behandelten Patienten unerwünschte Ereignisse auf gegenüber 50,7 % der mit Placebo behandelten Patienten, und bei 3,6 % traten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf gegenüber 6,7 % der mit Placebo behandelten Patienten.
Nicht schwerwiegende arzneimittelbezogene unerwünschte Ereignisse traten bei 16,9 % der mit Zilebesiran behandelten Patienten (hauptsächlich Reaktionen an der Injektionsstelle und leichte Hyperkaliämie) und bei 8,0 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.

„Diese Daten unterstützen die weitere Untersuchung von Zilebesiran als therapeutische Strategie für Patienten mit Bluthochdruck“, schreiben die Autoren.

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Positive Topline-Ergebnisse der Phase-2-Studie KARDIA-1 mit Zilebesiran zur Behandlung von Bluthochdruck bei Patienten mit hohem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen

07.09.2023 Roche und Alnylam berichten, dass die Phase-2-Studie KARDIA-1 mit Zilebesiran – einem RNAi-Therapeutikum, das auf das leberexprimierte Angiotensinogen (AGT) abzielt – den primären Endpunkt erreicht hat.

Zilebesiran zeigte eine klinisch signifikante Senkung des mittleren systolischen 24-Stunden-Blutdrucks (SBP) im dritten Monat, wobei sowohl mit der 300- als auch mit der 600-mg-Dosis eine placebosubtrahierte Senkung von mehr als 15 mmHg erreicht wurde (p < 0,0001).

In der Studie wurden auch wichtige sekundäre Endpunkte erreicht, die eine konsistente und anhaltende Senkung des SBP nach sechs Monaten zeigten und eine viertel- oder halbjährliche Verabreichung unterstützten. Darüber hinaus zeigte die Studie, dass Zilebesiran mit einer starken und dauerhaften Senkung der Serum-AGT-Spiegel bis zum sechsten Monat verbunden war und gleichzeitig ein ermutigendes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil aufwies.

KARDIA-1

Bei der Phase-2-Studie KARDIA-1 handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische globale Dosisfindungsstudie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Zilebesiran als Monotherapie bei Erwachsenen mit leichtem bis mittelschwerem Bluthochdruck. An der Studie nahmen 394 Erwachsene teil, die eine heterogene Patientenpopulation mit unbehandeltem Bluthochdruck oder einer stabilen Therapie mit einem oder mehreren blutdrucksenkenden Arzneimitteln (nach einer Auswaschphase) darstellen.

Alle Patienten, die zuvor blutdrucksenkende Medikamente eingenommen hatten, absolvierten vor der Randomisierung eine mindestens zwei- bis vierwöchige Wash-out-Phase. Die Patienten wurden während einer 12-monatigen Doppelblindphase (DB) und einer DB-Verlängerungsphase nach dem Zufallsprinzip einem von fünf Behandlungsarmen zugeteilt:

150 mg Zilebesiran subkutan einmal alle sechs Monate;
300 mg Zilebesiran subkutan einmal alle sechs Monate;
300 mg Zilebesiran subkutan einmal alle drei Monate;
600 mg Zilebesiran subkutan einmal alle sechs Monate; oder
Placebo.

Patienten, die Placebo erhielten, wurden ab Monat 6 auf eines der vier anfänglichen Zilebesiran-Dosierungsschemata randomisiert. Der primäre Endpunkt ist definiert als die Veränderung des Bluthochdrucks gegenüber dem Ausgangswert in Monat 3, ermittelt durch ambulante 24-Stunden-Blutdruckmessung (ABPM). Zu den wichtigsten sekundären und explorativen Endpunkten dieser Studie gehören zusätzliche Messungen der Blutdrucksenkung nach sechs Monaten, die zeitbereinigte Veränderung des Blutdrucks sowie die Veränderung des durchschnittlichen Blutdrucks am Tag und in der Nacht.

Phase-1-Studie untersuchte Zilebesiran, ein RNA-Interferenz-Therapeutikum gegen Bluthochdruck

20.07.2023 Einer Studie zufolge könnte ein neues Medikament dazu beitragen, anhaltenden Bluthochdruck nach einer einzigen Injektion bis zu sechs Monate lang zu senken. Im Erfolgsfall würde das Medikament – Zilebesiran – eine komfortablere Methode für die Behandlung von Bluthochdruck bieten, der üblicherweise mit täglichen Tabletten behandelt wird. Die Arbeit wurde im New England Journal of Medicine veröffentlicht.

Anhaltende Blutdrucksenkung durch Zilebesiran

Das internationale Team, dem auch Experten des Zentrums für kardiovaskuläre Wissenschaften der Universität Edinburgh angehörten, führte die klinische Studie der frühen Phase an vier Standorten im Vereinigten Königreich durch.

Bei den mit Zilebesiran behandelten Patienten kam es zu einer erheblichen Senkung des systolischen Blutdrucks – also des Druckes, mit dem das Herz das Blut aus dem Körper presst -, die bis zu sechs Monate anhielt.

Im Durchschnitt sank der systolische Blutdruck um mehr als 10 mmHg bei einer Dosis von 200 mg oder mehr, und um mehr als 20 mmHg bei der höchsten Dosis von 800 mg. Ein derartiges Absinken kann jemanden mit hohem Blutdruck in einen viel sichereren Bereich bringen.

Der Blutdruck steigt und fällt im Laufe des Tages normalerweise und ist daher schwer zu behandeln.

Die Studie ergab, dass der Blutdruckabfall bei mit Zilebesiran behandelten Patienten über 24 Stunden hinweg konstant war.

Neuartiger Ansatz

Das von dem US-amerikanischen Unternehmen Alnylam entwickelte Zilebesiran wirkt, indem es die Produktion von Angiotensin verhindert – einem Hormon im Körper, das die Blutgefäße verengt und so zu einem erhöhten Blutdruck führt. Eine Reihe bestehender Medikamente zur Behandlung von Bluthochdruck wirkt ebenfalls auf Angiotensin.

Zilebesiran wendet einen neuartigen Ansatz an, um in den Mechanismus in der Leber einzugreifen, der das Protein Angiotensinogen herstellt, die Quelle aller Formen von Angiotensin.

Die sogenannte kleine interferierende RNA (siRNA) schaltet das für die Produktion von Angiotensinogen verantwortliche Gen aus, so dass es nicht mehr gebildet wird.

Der siRNA-Ansatz wurde bereits bei der Entwicklung von Therapien für eine Reihe anderer Erkrankungen eingesetzt, da er in der Lage ist, bestimmte Gene mit hoher Genauigkeit auszuschalten, und die Wirkung viele Monate anhält.

An der Studie nahmen insgesamt 107 Patienten mit Bluthochdruck teil – 80 erhielten eine einmalige Injektion von Zilebesiran unter die Haut, während 32 ein Placebo ohne Wirkstoffe erhielten. Fünf Patienten, die zunächst das Placebo erhielten, wurden später auf Zilebesiran umgestellt.

Experten weisen darauf hin, dass weitere Studien mit einer größeren Anzahl von Patienten erforderlich sind, um die Sicherheit des Arzneimittels gründlich zu untersuchen und weitere Erkenntnisse über sein Potenzial zur Verbesserung der klinischen Ergebnisse bei Bluthochdruck zu gewinnen.

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