Studie zeigt das Potenzial von Acoramidis bei Transthyretin-Amyloid-Kardiomyopathie
29.08.2023 Acoramidis verbessert die Ergebnisse bei Patienten mit Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie (ATTR-CM) im Vergleich zu Placebo laut einer auf dem ESC-Kongress 2023 vorgestellten Studie.
ATTR-CM
ATTR-CM ist eine seltene, fortschreitende und tödliche Krankheit, die durch die Ansammlung von fehlgefaltetem Transthyretin-Protein im Herzen gekennzeichnet ist. Sie verursacht eine infiltrative, restriktive Kardiomyopathie, die zu einer klinischen Herzinsuffizienz führt, in der Regel mit erhaltener Auswurffraktion.
Zuvor hatte die ATTR-ACT-Studie mit Tafamidis bei ATTR-CM im Vergleich zu Placebo eine Verringerung der Gesamtmortalität, der kardiovaskulär bedingten Krankenhausaufenthalte und des Rückgangs der funktionellen Kapazität anhand der 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) sowie der Lebensqualität, die mit dem Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire overall summary score (KCCQ-OS) bewertet wurde, gezeigt.
Acoramidis hat sich im Vergleich zu Tafamidis in vitro als besserer Stabilisator von Transthyretin erwiesen, und eine Phase-2-Studie bei ATTR-CM-Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz deutete darauf hin, dass es das Potenzial hat, eine sichere und wirksame Therapie für solche Patienten zu sein.
Die ATTRibute-CM-Studie
ATTRibute-CM war eine multinationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Acoramidis bei Patienten mit ATTR-CM. Die zugelassenen Patienten mit symptomatischer ATTR-CM vom Wildtyp oder einer Variante wurden nach dem Zufallsprinzip in einem Verhältnis von 2:1 auf die Einnahme von Acoramidis 800 mg zweimal täglich oder Placebo über 30 Monate verteilt. Die Teilnehmer beider Behandlungsarme hatten die Möglichkeit, nach 12 Monaten Studienteilnahme mit dem im Handel erhältlichen Tafamidis zu beginnen. Die Patienten wurden eingeladen, an einer offenen Langzeitverlängerungsstudie mit Acoramidis teilzunehmen, wenn sie die 30-monatige ATTRibute-CM-Studie abgeschlossen hatten.
Der primäre Endpunkt, der nach 30 Monaten analysiert wurde, war eine hierarchische Analyse nach der Finklestein-Schoenfeld-Methode von Gesamtmortalität, kardiovaskulär bedingten Krankenhausaufenthalten, NT-proBNP und 6MWD. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Komponenten des primären Endpunkts, der KCCQ-OS und die Serum-Transthyretin-Werte.
Insgesamt wurden 632 Patienten mit ATTR-CM randomisiert. Das Durchschnittsalter lag bei 78 Jahren, 90 % der Teilnehmer waren männlich, und 10 % waren Träger einer TTR-Variante. Die meisten Teilnehmer hatten entweder Symptome der New York Heart Association Klasse II (72,0 %) oder Klasse III (17,2 %). Die primäre hierarchische Endpunktanalyse war statistisch hoch signifikant und ergab eine Win-Ratio von 1,8 (95% Konfidenzintervall [CI] 1,4 bis 2,2; p<0,0001).
Wirksamkeit
Es gab einen konsistenten, positiven Behandlungseffekt in allen Komponenten der primären Endpunktanalyse, einschließlich einer numerischen Verringerung der Gesamtmortalität mit einer absoluten Risikoreduktion (ARR) von 6,4 %, einer relativen Risikoreduktion (RRR) von 25 % und einer Hazard Ratio (HR) von 0,772 (95 % Konfidenzintervall [CI] 0,542 bis 1,102; p=0,15). Die kumulative Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Krankenhausaufenthalte wurde in der Acoramidis-Gruppe um etwa die Hälfte reduziert, was einer ARR von 0,226 kardiovaskulär bedingten Krankenhausaufenthalten/Jahr und einer RRR von 50,4 % (95 % CI 30,5 % bis 64,5 %; p<0,0001) entspricht. Die Veränderung des NT-proBNP gegenüber dem Ausgangswert war in der Acoramidis-Gruppe bei Monat 30 geringer als in der Placebo-Gruppe (Verhältnis der bereinigten geometrischen mittleren Fold-change 0,529; 95% CI 0,463 bis 0,604; p<0,0001), und der Rückgang der Veränderung des 6MWD gegenüber dem Ausgangswert war mit einer mittleren Differenz der kleinsten Quadrate von 39,64 m bei Monat 30 zugunsten von Acoramidis reduziert (95% CI 21,07 bis 58,22; p<0,0001).
Die Analyse der übrigen sekundären Endpunkte zeigte, dass Acoramidis die Lebensqualität erhielt, die anhand der Veränderung des KCCQ-OS gegenüber dem Ausgangswert beurteilt wurde, mit einer mittleren Differenz der kleinsten Quadrate bei Monat 30 von 9,94 Punkten (95% CI 5. 97 bis 13,91; p<0,0001), und führte zu einem stärkeren Anstieg der Veränderung des Serum-Transthyretins gegenüber dem Ausgangswert, mit einer mittleren Differenz der kleinsten Quadrate nach 30 Monaten von 7,1 mg/dL (95% CI 5,79 bis 8,40; p<0,0001), was die Stabilisierung des Transthyretins in vivo widerspiegelt. Die Behandlung mit Acoramidis war im Allgemeinen gut verträglich.
Studienleiter Professor Julian Gillmore vom University College London am Royal Free London NHS Foundation Trust, Großbritannien, sagte: „Trotz der Herausforderungen der COVID-19-Pandemie waren wir in der Lage, Patienten zu rekrutieren, die größtenteils aus Ländern kamen, die keinen Zugang zu Tafamidis hatten, wie etwa das Vereinigte Königreich. Die Studie zeigte, dass Acoramidis bei Patienten mit ATTR-CM durchgängig mit klinischen Nutzen verbunden war, wie aus der primären hierarchischen Analyse hervorgeht, wobei 58 % der Win-Ratio-Bindungen durch Gesamtmortalität und kardiovaskulär bedingte Krankenhausaufenthalte gebrochen wurden und die Win-Ratio insgesamt 1,8 betrug, was statistisch hoch signifikant war. Der positive Behandlungseffekt war bei allen Komponenten des primären Endpunkts, bei den wichtigsten klinischen Untergruppen und bei den wichtigsten sekundären Endpunkten konsistent. Acoramidis war im Vergleich zu Placebo wirksamer bei der Erhaltung der Funktionsfähigkeit und der Lebensqualität und erhöhte die zirkulierenden Transthyretinspiegel. Acoramidis hat das Potenzial, eine wirksame und sichere Alternative zu Tafamidis bei der Behandlung von ATTR-CM zu sein.“
© arznei-news.de – Quellenangabe: ESC-Kongress 2023; N Engl J Med 2024; 390:132-142 10.1056/NEJMoa2305434