ALS: Ropinirol verlangsamt Erkrankung

Wirksamkeit und Sicherheit von Ropinirol bei Patienten mit Amyotropher Lateralsklerose

01.06.2023 Laut einer in der Fachzeitschrift Cell Stem Cell veröffentlichten Studie konnten japanische Forscher zeigen, dass das Parkinson-Medikament Ropinirol bei ALS-Patienten sicher anzuwenden ist und das Fortschreiten der Krankheit im Durchschnitt um 27,9 Wochen verzögert.

Einige Patienten sprachen besser auf die Behandlung mit Ropinirol an als andere, und die Forscher waren in der Lage, das klinische Ansprechen in vitro vorauszusagen, indem sie Motoneuronen verwendeten, die aus Stammzellen von Patienten gewonnen wurden.

„ALS (Amyotrophe Lateralsklerose) ist völlig unheilbar und eine sehr schwer zu behandelnde Krankheit“, sagt der Erstautor und Physiologe Hideyuki Okano von der Keio University School of Medicine in Tokio. „Wir haben Ropinirol als potenzielles Anti-ALS-Medikament in vitro durch iPSC identifiziert, und mit dieser Studie haben wir gezeigt, dass es sicher in der Anwendung bei ALS-Patienten ist und dass es möglicherweise eine gewisse therapeutische Wirkung hat, aber um seine Wirksamkeit zu bestätigen, brauchen wir weitere Studien, und wir planen jetzt eine Phase-3-Studie für die nahe Zukunft.“

Um die Sicherheit und Wirksamkeit von Ropinirol bei Patienten mit sporadischer (d. h. nicht familiärer) ALS zu untersuchen, rekrutierte das Team 20 Patienten, die am Keio University Hospital in Japan behandelt wurden. Keiner der Patienten war Träger von Genen, die für die Krankheit prädisponieren, und sie lebten im Durchschnitt seit 20 Monaten mit ALS.

Die Studie war in den ersten 24 Wochen doppelt verblindet, d. h., die Patienten und Ärzte wussten nicht, welche Patienten Ropinirol und welche ein Placebo erhielten. In den folgenden 24 Wochen wurde dann allen Patienten, die die Studie fortsetzen wollten, wissentlich Ropinirol verabreicht. Viele Patienten brachen die Studie ab – zum Teil aufgrund der COVID-19-Pandemie -, so dass nur sieben von 13 mit Ropinirol behandelten Patienten und einer von sieben mit Placebo behandelten Patienten über das gesamte Jahr hinweg beobachtet wurden. Allerdings brach kein Patient die Studie aus Sicherheitsgründen ab.

Fortschreiten der ALS wirksam verlangsamt

Um festzustellen, ob das Medikament das Fortschreiten der ALS wirksam verlangsamt, überwachte das Team während der gesamten Studie und vier Wochen lang nach Abschluss der Behandlung eine Reihe verschiedener Messwerte. Dazu gehörten Veränderungen der von den Patienten selbst angegebenen körperlichen Aktivität und ihrer Fähigkeit, selbstständig zu essen und zu trinken, Aktivitätsdaten von tragbaren Geräten sowie von Ärzten gemessene Veränderungen der Mobilität, Muskelkraft und Lungenfunktion.
„Wir haben festgestellt, dass Ropinirol für ALS-Patienten sicher und gut verträglich ist und dass es therapeutisch vielversprechend ist, ihre tägliche Aktivität und Muskelkraft aufrechtzuerhalten“, sagt der Erstautor Satoru Morimoto, ein Neurologe an der Keio University School of Medicine in Tokio.

Die Patienten, die in beiden Phasen der Studie Ropinirol erhielten, waren körperlich aktiver als die Patienten in der Placebogruppe. Sie zeigten auch eine langsamere Abnahme der Mobilität, der Muskelkraft und der Lungenfunktion und hatten eine höhere Überlebenswahrscheinlichkeit.

Wie Ropiniro wirkt

Der Nutzen von Ropinirol im Vergleich zum Placebo wurde mit fortschreitender Studiendauer immer deutlicher. Bei den Patienten der Placebogruppe, die erst nach der Hälfte der Studie mit der Einnahme von Ropinirol begannen, traten diese Verbesserungen jedoch nicht auf, was darauf hindeutet, dass eine Ropinirol-Behandlung möglicherweise nur dann sinnvoll ist, wenn sie früher begonnen und über einen längeren Zeitraum verabreicht wird.

Als Nächstes untersuchten die Forscher die Mechanismen hinter den Wirkungen von Ropinirol und suchten nach molekularen Markern der Krankheit. Zu diesem Zweck erzeugten sie induzierte pluripotente Stammzellen aus dem Blut der Patienten und züchteten diese Zellen im Labor zu Motoneuronen. Im Vergleich zu gesunden Motoneuronen stellten sie fest, dass Motoneuronen von ALS-Patienten deutliche Unterschiede in Struktur, Genexpression und Metaboliten-Konzentrationen aufwiesen, die durch die Behandlung mit Ropinirol jedoch verringert wurden.

Reaktion der Motoneuronen auf Ropinirol

Insbesondere hatten Motoneuronen von ALS-Patienten im Vergleich zu gesunden Motoneuronen kürzere Neuriten, aber diese Axone wuchsen auf eine normalere Länge, wenn die Zellen mit Ropinirol behandelt wurden. Das Team identifizierte auch 29 Gene, die mit der Cholesterinsynthese in Verbindung stehen und die in den Motoneuronen von ALS-Patienten tendenziell hochreguliert waren, aber die Behandlung mit Ropinirol unterdrückte ihre Genexpressionen im Laufe der Zeit. Sie identifizierten auch Lipidperoxid als einen guten Surrogatmarker für die Abschätzung der Wirkung von Ropinirol sowohl in vitro als auch klinisch.

„Wir fanden eine sehr auffällige Korrelation zwischen dem klinischen Ansprechen eines Patienten und der Reaktion seiner Motoneuronen in vitro“, sagt Morimoto. Patienten, deren Motoneuronen in vitro stark auf Ropinirol ansprachen, hatten ein viel langsameres klinisches Fortschreiten der Krankheit unter Ropinirol-Behandlung, während suboptimale Responder trotz der Einnahme von Ropinirol ein viel schnelleres Fortschreiten der Krankheit zeigten.

Die Forscher sagen, dass dies darauf hindeutet, dass diese Methode – das Kultivieren und Testen von motorischen Neuronen aus von Patienten stammenden induzierten pluripotenten Stammzellen – klinisch eingesetzt werden könnte, um vorherzusagen, wie wirksam das Medikament bei einem bestimmten Patienten wäre. Es ist unklar, warum einige Patienten besser auf Ropinirol ansprechen als andere, aber die Forscher vermuten, dass dies wahrscheinlich auf genetische Unterschiede zurückzuführen ist, die sie in künftigen Studien zu ermitteln hoffen.

© arznei-news.de – Quellenangabe: Cell Stem Cell (2023). DOI: 10.1016/j.stem.2023.04.017