ASMD: Olipudase alfa führt zu nachhaltiger Verbesserung bei verschiedenen klinischen Manifestationen

Saure Sphingomyelinase-Mangel (ASMD): Langfristige Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten zu Olipudase alfa bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten

10.02.2022 Positive Ergebnisse aus langfristigen, offenen Verlängerungsstudien zeigen, dass Olipudase alfa bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit nicht-zentralnervösen Manifestationen von Saure Sphingomyelinase-Mangel (ASMD; Niemann-Pick-Krankheit) – einer seltenen, fortschreitenden und potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, für die es keine zugelassenen Behandlungen gibt – eine nachhaltige Verbesserung der Lungenfunktion (gemessen an der Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid oder DLco) und eine Verringerung des Milz- und Lebervolumens bewirkt.

Die Daten umfassen die 6,5-Jahres-Ergebnisse von fünf erwachsenen Patienten mit ASMD und die 2-Jahres-Ergebnisse von 20 pädiatrischen Patienten sowie die offene Erweiterung der Phase-3-Studie ASCEND bei Erwachsenen. Diese Daten wurden auf dem 18. jährlichen WORLDSymposium vorgestellt, das diese Woche in San Diego, Kalifornien, stattfand.

Langfristige Daten bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit ASMD

An einer einarmigen, offenen Langzeitstudie (NCT02004704) nahmen fünf erwachsene Patienten und 20 pädiatrische Patienten mit ASMD teil, die aus zwei verschiedenen klinischen Studien (NCT01722526 bzw. NCT02292654) übernommen wurden. Das primäre Ziel dieser Langzeitstudie war die Bewertung der Sicherheit von Olipudase alfa bei Patienten, die einer Langzeitbehandlung mit der Enzymersatztherapie unterzogen wurden.

Daten von fünf erwachsenen Patienten über 6,5 Jahre

Fünf erwachsene Patienten mit nicht zerebralen Manifestationen der ASMD im Alter von 22 bis 47 Jahren erhielten Olipudase alfa in einer offenen Phase-1b-Studie. Nach sechs Monaten wurden alle fünf Patienten in die Langzeitstudie übergeleitet, in der sie insgesamt 6,5 Jahre lang Olipudase alfa erhielten.

Bei allen Patienten konnten Verbesserungen nachgewiesen werden, und zwar bei einer Nachbeobachtungszeit von 6,5 Jahren (alle Werte beziehen sich auf den Ausgangswert der ursprünglichen Studie):

  • Der prozentuale prognostizierte DLco-Anstieg betrug im Mittel 55,3 %.
  • Die mittlere Abnahme des Milzvolumens betrug 59,5 %.
  • Die mittlere Abnahme des Lebervolumens betrug 43,7 %.

Nahezu alle unerwünschten Ereignisse (99 %) waren geringfügig, es gab keine schwerwiegenden behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse, und alle fünf Patienten nehmen derzeit noch an der Langzeitstudie teil. Bei vier der fünf Patienten traten nach dem Protokoll definierte infusionsassoziierte Reaktionen auf; 78 % davon traten im ersten Behandlungsjahr auf. Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse waren: Bauchschmerzen, Arthralgie und Übelkeit (alle wurden bei vier Patienten als behandlungsbedingt angesehen) sowie Kopfschmerzen (die bei drei Patienten als behandlungsbedingt angesehen wurden).

Daten von 20 pädiatrischen Patienten über 2 Jahre

20 pädiatrische Patienten mit ASMD im Alter von 1 bis 17 Jahren wurden in eine einarmige, offene Phase-2-Studie in sieben Ländern (ASCEND-Peds) aufgenommen. Kinder mit rasch fortschreitender neurologischer Erkrankung wurden ausgeschlossen. Das primäre Ziel der Studie war die Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit von Olipudase alfa in einem Dosis-Eskalationsschema von bis zu 3 mg/kg, das alle zwei Wochen über 64 Wochen intravenös verabreicht wurde. Im Anschluss an die offene ASCEND-Peds-Studie setzten alle Patienten die Behandlung im Rahmen der Langzeitsicherheitsstudie mit Olipudase alfa fort.

Diese Studie zeigte, dass Olipudase alfa über einen Zeitraum von zwei Jahren im Allgemeinen gut vertragen wurde, wobei die Mehrzahl der unerwünschten Ereignisse (99 %) in den Wochen 65 bis 104 leicht und mittelschwer waren. Sieben schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei vier Patienten beobachtet (drei im ersten Jahr und eines im zweiten Jahr): Ein Patient hatte eine anaphylaktische Reaktion, nahm die Behandlung jedoch nach einer angepassten Desensibilisierung wieder auf und erreichte die Zieldosis; bei einem Patienten traten zwei vorübergehende Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase auf; ein Patient litt an Urtikaria und Hautausschlag; und ein Patient hatte zwei Überempfindlichkeitsreaktionen.

Die Studie untersuchte auch Wirksamkeitsendpunkte wie eine fortschreitende Lungenerkrankung und eine Vergrößerung von Milz und Leber. Bei den neun Patienten, die in der Lage waren, zu Beginn der Studie Lungenfunktionstests durchzuführen (in erster Linie altersabhängig), stieg der prozentuale vorhergesagte DLco-Wert vom Ausgangswert (der ursprünglichen Studie) bis zum zweiten Jahr um durchschnittlich 46,6 %. Im zweiten Jahr nahmen die Milz- und Lebervolumina im Vergleich zum Ausgangswert (der ursprünglichen Studie) um durchschnittlich 60,9 % bzw. 49 % ab.

Daten bei erwachsenen Patienten mit ASMD (ASCEND-Erweiterungszeitraum)

In der doppelblinden klinischen Studie ASCEND (NCT02004691) wurden 36 Patienten randomisiert und erhielten entweder Olipudase alfa oder Placebo. Im primären Analysezeitraum (52 Wochen) wurde der erste unabhängige primäre Endpunkt, DLco, erreicht; daher wurde die ASCEND-Studie für positiv erklärt. Der andere unabhängige primäre Endpunkt, der die Wirkung von Olipudase alfa auf das Milzvolumen misst, wurde gemäß dem Studienprotokoll erreicht. Für die USA wurde der Endpunkt des Milzvolumens zusätzlich mit einem von den Patienten berichteten Ergebnis (PRO) kombiniert, das die mit der vergrößerten Milz verbundenen Symptome misst, dem Splenomegaly Related Score (SRS). Im Vergleich zum Ausgangswert verbesserte sich der SRS sowohl in der Olipudase alfa- als auch in der Placebo-Gruppe in ähnlichem Maße; daher wurde dieser kombinierte Endpunkt nicht erreicht. Die Ergebnisse der primären Analyse wurden zuvor auf der virtuellen Tagung der American Society of Human Genetics (ASHG) 2020 vorgestellt.

Nach der einjährigen primären Analyse schlossen 33 erwachsene ASMD-Patienten ein zweites Jahr in der offenen, einarmigen Erweiterungsstudie ab, in der die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Olipudase alfa untersucht wurde. Bei den Patienten, die zu Beginn der Studie auf Olipudase alfa randomisiert wurden (n=18) und die weiterhin Olipudase alfa erhielten, blieben die Nutzen im zweiten Jahr erhalten (alle Werte bezogen auf den Ausgangswert):

  • Der prozentuale prognostizierte DLco-Anstieg betrug im Mittel 28,5%, n=10 (Anstieg im Jahr 1: 22,2%, n=17)
  • Die mittlere Abnahme des Milzvolumens betrug 47%, n=14 (Abnahme im Jahr 1: 39,5%, n=17)
  • Die mittlere Abnahme des Lebervolumens betrug 33,4%, n=14 (Jahr 1 Abnahme: 27,8%, n=17)

Patienten, die zuvor mit Placebo behandelt wurden (n=18), wurden auf Olipudase alfa umgestellt, wobei die Dosis schrittweise auf 3 mg/kg erhöht wurde. Diese Patienten erzielten im zweiten Jahr ähnliche Verbesserungen wie die in der Olipudase alfa-Gruppe im primären Analysezeitraum beobachteten (alle Werte wurden im Vergleich zum Ausgangswert angegeben):

  • Der mittlere prozentuale Anstieg der vorhergesagten DLco betrug 28 %, n=10.
  • Die mittlere Abnahme des Milzvolumens betrug 36%, n=11.
  • Die mittlere Abnahme des Lebervolumens betrug 30,7 % (n=11).

Insgesamt waren fast alle behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (99 %) leicht oder mäßig, mit einem schwerwiegenden behandlungsbedingten unerwünschten Ereignis. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse waren Kopfschmerzen und vorübergehende Transaminasenerhöhungen (d. h. erhöhte Leberenzymwerte). Keiner der Patienten brach die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab.

In allen offenen Verlängerungsstudien wurde Olipudase alfa in einem Dosis-Eskalationsschema bis zu 3 mg/kg (angestrebte Erhaltungsdosis) alle zwei Wochen über eine intravenöse Infusion verabreicht.

© arznei-news.de – Quellenangabe: Sanofi





Diese Informationen sind NICHT als Empfehlung für ein bestimmtes Medikament zu verstehen. Auch wenn diese Berichte, Studien, Erfahrungen hilfreich sein können, sind sie kein Ersatz für die Erfahrung und das Fachwissen von Ärzten.

Welche Erfahrung haben Sie damit gemacht? Aus Lesbarkeitsgründen bitte Punkt und Komma nicht vergessen (keine persönlichen Angaben - wie voller Name, Anschrift etc).