Caplacizumab

• 11.02.2016 Thrombozytopenie: Resultate aus TITAN-Studie veröffentlicht
• 02.10.2017 aTTP: Positive Ergebnisse aus HERCULES
• 29.06.2018 EU: Erworbene thrombotisch-thrombozytopenische Purpura – CHMP-Zulassungsempfehlung für Cablivi … zum Artikel
• 03.09.2018 EU-Zulassung für Cablivi für Behandlung von seltener Bluterkrankheit aTTP (acquired thrombotic thrombocytopenic purpura) … zum Artikel
• 10.01.2019 Phase 3 Studie zu aTTP: Positive Resultate in Verbindung mit Plasmaaustausch und Immunsuppression

Thrombozytopenie: Resultate aus TITAN-Studie veröffentlicht

11.02.2016 Ablynx hat Resultate zur weltweiten Phase-II-Studie TITAN zu Caplacizumab (Markenname ist Cablivi) bei Patienten mit erworbener thrombotischer Thrombozytopenie (attP) veröffentlicht.

Wirkweise

Caplacizumab ist ein hochwirksamer und selektiver bivalenter Anti-von-Willebrand-Faktor (vWF) Nanobody (Nanoantikörper), der Orphan-Drug-Status in den USA und der EU im Jahr 2009 erhielt. Das Medikament hemmt die Interaktion zwischen dem ultra-großen vWF und den Blutplättchen, indem es auf die A1-Domäne des vWF abzielt. Es verhindert dadurch die Blutplättchenaggregation und die Bildung von Mikroklumpen während der akuten, kritischen Phase der erworbenen TTP.

Thrombozytopenie oder Thrombopenie

Thrombozytopenie ist ein Mangel an Blutplättchen im Blut. Bei der Thrombozytopenie sind weniger als die normale Menge (ca. 150.000–450.000) Thrombozyten pro µl im Blut. Eine Thrombopenie kann durch eine reduzierte Produktion, dysfunktionale Verteilung oder vermehrten Abbau verursacht werden.

Wirksamkeit

Die klinische Wirkung wurde in der Phase-II-Studie TITAN bei 75 Patienten mit aTTP demonstriert, wobei die mediane Dauer bis zur Normalisierung der Blutplättchenzahl um fast 40% reduziert wurde. Die Behandlung mit dem Medikament reduzierte den Einsatz täglichen Plasmaaustausches (PEX) und verhinderte den weiteren Verbrauch von Thrombozyten in Mikrothromben und kleinen Blutgefäßverschlüssen.

Die Wirkung der Therapie zeigte sich auch durch die geringe Anzahl von Rezidiven, die eine Reinitiation täglichen Plasmaaustausches benötigen, während der Behandlung mit Caplacizumab.

Ausblick

Ablynx sagt, die Ergebnisse aus der TITAN-Studie werden als Grundlage für den bedingten Zulassungsantrag in Europa im 1. Halbjahr 2017 dienen. Das Medikament könnte das erste speziell für die Behandlung von erworbener TTP genehmigte Arzneimittel werden.

Eine Phase III Studie soll bis Ende 2017 auf den Weg gebracht werden.
© arznei-news.de – Quelle: Ablynx, Feb. 2016

aTTP: Positive Ergebnisse aus HERCULES

02.10.2017 Das belgische Biotech-Unternehmen Ablynx hat positive Ergebnisse aus einer Spätphasenstudie mit Caplacizumab zur Behandlung einer seltenen, lebensbedrohlichen Autoimmunerkrankung der Blutgerinnung veröffentlicht.

Die erworbene thrombotische thrombozytopenische Purpura (aTTP) wird durch eine gestörte Aktivität des Enzyms ADAMTS13 verursacht und führt zu einer sehr geringen Anzahl von Blutplättchen und Gerinnselbildung in kleinen Blutgefäßen im gesamten Körper, was zu Ischämie und weit verbreiteten Organschäden führt.

Primärer Endpunkt

In der Phase-III-Studie HERCULES zeigte die Behandlung mit Caplacizumab plus Standardbehandlung eine statistisch signifikante Verkürzung der Zeit bis zum Ansprechen der Thrombozytenzahl – dies war der primäre Endpunkt und eine Meßwert zur Prävention weiterer mikrovaskulärer Thrombosen.

Die Patienten unter Caplacizumab erreichten mit einer 1,5-mal höherer Wahrscheinlichkeit ein Ansprechen der Thrombozytenzahl als die Placebo-Patienten.

Sekundäre Endpunkte

Zwei wichtige sekundäre Endpunkte wurden ebenfalls erreicht.

1. Caplacizumab führte zu einer 74%igen Verringerung des Prozentsatzes der Patienten mit aTTP im Zusammenhang mit Tod, Wiederauftreten von aTTP, oder mindestens ein großes thromboembolisches Ereignis während der Studienbehandlung.
2. Der Anteil der Patienten mit einem Wiederauftreten von aTTP war im gesamten Studienzeitraum 67% niedriger im Caplacizumab-Arm im Vergleich zu Placebo.

Die derzeitige Standardbehandlung ist PEX und Immunsuppression, aber aTTP ist immer noch mit einer Sterblichkeitsrate von bis zu 20% verbunden, wobei die meisten Todesfälle innerhalb von 30 Tagen nach der Diagnose eintreten.

Die Patienten sind von akuten thromboembolischen Komplikationen wie Schlaganfall oder Herzinfarkt und dem Wiederauftreten der Erkrankung bedroht.

Die Topline-Daten aus HERCULES – der bisher größten Studie in dieser Population – stammen von 145 Patienten und rücken Caplacizumab, ein Anti-Von-Willebrand-Faktor Nanobody, der Marktzulassung einen Schritt näher.

Im Juli erhielt Ablynx von der Food and Drug Administration die Fast-Track-Bezeichnung, und das Unternehmen erwartet, dass das Medikament im nächsten Jahr in den USA zur Zulassung eingereicht wird. Im Februar reichte es einen Zulassungsantrag bei der Europäischen Arzneimittelagentur ein.
© arznei-news.de – Quelle: Ablynx, Sept. 2017

Phase 3 Studie zu aTTP: Positive Resultate in Verbindung mit Plasmaaustausch und Immunsuppression

10.01.2019 Das New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlichte positive Ergebnisse der Phase-3-Studie HERCULES mit Cablivi (Wirkstoff Caplacizumab) bei Erwachsenen mit erworbener thrombotisch-thrombozytopenischer (aTTP).

Die aktuelle Behandlung für aTTP besteht aus dem täglichen Plasmaaustausch, bei dem das Blutplasma des Patienten entfernt und durch Spenderplasma ersetzt wird, und der Immunsuppression. Auch bei den derzeit verfügbaren Behandlungen besteht weiterhin das Risiko, dass Patienten akute Blutgerinnungsstörungen wie Schlaganfall und Herzinfarkt sowie das Wiederauftreten der Krankheit entwickeln.

Zu den wichtigsten Ergebnissen der HERCULES Phase-3-Studie mit Cablivi gehören:

1. Am primären Endpunkt reduzierte Caplacizumab die Zeit bis zur Normalisierung der Thrombozytenzahl signifikant (p=0,01). Zu einem bestimmten Zeitpunkt während der Studie waren die Patienten, die Caplacizumab erhielten, 1,55-mal häufiger in der Lage, normale Blutplättchenzahlen zu erreichen als Patienten unter Placebo.

2. Die Behandlung mit Caplacizumab war mit einer 74-prozentigen Reduktion der aTTP-verknüpften Sterblichkeit, dem Wiederauftreten von aTTP oder mindestens einem größeren thromboembolischen Ereignis im Vergleich zu Placebo verbunden (p<0,001).

3. Während des gesamten Studienzeitraums erreichten Patienten unter Caplacizumab eine signifikant geringere Anzahl von aTTP-Rezidiven (67 Prozent Reduktion) im Vergleich zu Placebo (p<0,001).

4. Refraktäre Erkrankungen entwickelten sich bei keinem der Patienten in der Caplacizumab-Gruppe gegenüber 3 Patienten in der Placebogruppe, obwohl dies keine statistische Signifikanz erreichte (p=0,06).

5. Die Normalisierung von drei Organschädenmarkern (Laktatdehydrogenase, Herztroponin I und Serumkreatininin) erfolgte früher bei Patienten, die Caplacizumab versus Placebo erhielten (p nicht auf Signifikanz getestet aufgrund hierarchischer statistischer Tests).

6. Die Ergebnisse zeigten eine klinisch signifikante Reduktion des Plasmaaustauschs bei Caplacizumab-Patienten (durchschnittlich 5,8 Tage; 38 Prozent Reduktion) gegenüber Placebo (9,4 Tage) sowie einen kürzeren Aufenthalt auf der Intensivstation (65 Prozent Reduktion) und im Krankenhaus (31 Prozent Reduktion).

Das Sicherheitsprofil war ähnlich dem zuvor berichteten und ging mit dem Wirkmechanismus konform; dies beinhaltete ein erhöhtes Blutungsrisiko. Die am häufigsten berichteten blutungsbedingten Nebenwirkungen waren Epistaxis und Zahnfleischbluten.
© arznei-news.de – Quellenangabe: New England Journal of Medicine (NEJM) – DOI: 10.1056/NEJMoa1806311/ Sanofi Genzyme