Clemastinfumarat beschleunigt Progression bei fortschreitender Multipler Sklerose durch Verstärkung der Pyroptose
08.03.2024 Laut einer auf dem Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ACTRIMS) Forum 2024 veröffentlichten Phase-1/2-Studie beschleunigte das Antihistaminikum Clemastin das Fortschreiten der Krankheit um mehr als das Fünffache bei einigen Erwachsenen mit progressiver Multipler Sklerose (MS).
Dr. Joanna Kocot, Neurowissenschaftlerin an den National Institutes of Health (NIH), zeigte, dass diese Wirkung zumindest teilweise durch die Aktivierung der Pyroptose ausgelöst wird, einer entzündlichen Form des Zelltods, die zur weiteren Neurodegeneration und zum Fortschreiten der Krankheit beiträgt.
Während frühere Studien mit Clemastin darauf hindeuteten, dass es zur Reparatur von Myelin – einer schützenden Hülle um die Nervenfasern, die bei MS beschädigt wird – eingesetzt werden könnte, bedeuten die neuen Ergebnisse möglicherweise, dass weitere Studien mit dem Antihistaminikum gestoppt werden oder zumindest die Auswahl von MS-Patienten, bei denen eine Aktivierung der Pyroptose am wenigsten wahrscheinlich ist, veranlasst wird, so Kocot.
Die Studie
Die Forscher hatten den Clemastin-Arm in die laufende klinische Plattformstudie TRAP-MS aufgenommen, um die Liquor-Remyelinisierungssignatur zu identifizieren und Sicherheitsdaten über die Verwendung von Clemastin bei Patienten zu sammeln, die unter krankheitsmodifizierenden Therapien durch nicht-läsionale Aktivität fortschreiten (d. h. ohne neue MS-Läsionen zu bilden).
Neun MS-Patienten hatten mindestens eine klinische Nachuntersuchung (alle 6 Monate) unter Clemastin. Der Liquor wurde vor und 6 Monate nach Beginn der Clemastin-Behandlung gesammelt.
Resultate
Die Clemastin-Studie wurde gestoppt, als bei drei Patienten die Behinderung fünfmal schneller zunahm als nach 18 Monaten, was die im Protokoll festgelegten Sicherheitskriterien auslöste.
Keiner der verbleibenden 55 Patienten, die 106,9 Patientenjahre lang mit anderen TRAP-MS-Therapien behandelt wurden, löste Sicherheitskriterien aus, was einen Hinweis auf die Toxizität von Clemastin liefert.
Bei den mit Clemastin behandelten Patienten stiegen CRP/ESR an und sie nahmen an Gewicht zu, was auf einen systemischen pro-inflammatorischen Zustand hindeutet. Dies wurde durch die Erstellung von Proteom-Profilen im Liquor bestätigt, die eine Aktivierung der angeborenen Immunität (myeloische Abstammung), eine erhöhte purinerge/ATP-Signalisierung und eine Verstärkung des immunogenen Zelltods, einschließlich Pyroptose, zeigten.
Die Identifizierung von Veröffentlichungen, in denen die Potenzierung der ATP-Signalübertragung über den purinergen P2RX7-Rezeptor durch Clemastin beschrieben wird, veranlasste die Forscher zu der Hypothese, dass Clemastin eine ZNS-Verletzung verursacht, indem es den pyroptotischen Zelltod in Makrophagen/Mikroglia und in Oligodendrozyten verstärkt, die von allen menschlichen Zellen die höchsten P2RX7-RNA-Spiegel aufweisen.
Clemastin verstärkte die Akkumulation von Behinderungen bei Patienten mit nicht-lesionaler MS-Aktivität durch Potenzierung der intrathekalen P2RX7-Signalübertragung und Pyroptose. Pyroptose ist somit der erste bestätigte Mechanismus der ZNS-Gewebeschädigung, der der nicht läsionalen MS-Aktivität zugrunde liegt, schreiben die Wissenschaftler.
© arznei-news.de – Quellenangabe: Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ACTRIMS) Forum 2024
News zu: Clemastin gegen Multiple Sklerose
- 08.03.2024 Clemastinfumarat beschleunigt Progression bei fortschreitender Multipler Sklerose durch Verstärkung der Pyroptose
- 13.06.2023 Kann Clemastin Multiple Sklerose rückgängig machen? Biomarker im Gehirn zeigen, dass es möglich ist
Kann Clemastin Multiple Sklerose rückgängig machen? Biomarker im Gehirn zeigen, dass es möglich ist
13.06.2023 Ein Jahrzehnt, nachdem Wissenschaftler der University of California, San Francisco, ein rezeptfreies Antihistaminikum – Clemastin – als Mittel zur Behandlung von Multipler Sklerose identifiziert haben, haben Forscher einen Ansatz entwickelt, um die Wirksamkeit des Medikaments bei der Reparatur des Gehirns zu messen, so dass auch künftige Therapien für die verheerende Krankheit bewertet werden können.
Die Forscher unter der Leitung des Arztes und Wissenschaftlers Dr. Ari Green, der zusammen mit dem Neurowissenschaftler Dr. Jonah Chan als erster Clemastin als potenzielle MS-Therapie identifiziert hatte, untersuchten anhand von MRT-Scans die Auswirkungen des Medikaments auf das Gehirn von 50 Teilnehmern einer klinischen Studie.
Regeneration des Myelins
Bei MS verlieren die Patienten Myelin, die schützende Isolierung um die Nervenfasern. Dieser Myelinverlust führt zu Verzögerungen bei der Weiterleitung von Nervensignalen, was zu Schwäche und Spastizität, Sehstörungen, kognitiver Verlangsamung und anderen Symptomen führt.
Im Gehirn kann sich das zwischen den dünnen Myelinschichten, die die Nervenfasern umhüllen, eingeschlossene Wasser nicht so frei bewegen wie das Wasser, das zwischen den Gehirnzellen fließt. Diese einzigartige Eigenschaft des Myelins ermöglichte es Bildgebungsexperten, eine Technik zu entwickeln, mit der der Unterschied im Myelinspiegel vor und nach der Verabreichung des Medikaments verglichen werden kann, indem der sogenannte Myelinwasseranteil oder das Verhältnis von Myelinwasser zum Gesamtwassergehalt im Hirngewebe gemessen wird.
In ihrer in PNAS veröffentlichten Studie stellten die Forscher fest, dass bei den mit Clemastin behandelten MS-Patienten ein leichter Anstieg des Myelinwassers zu verzeichnen war, was auf eine Reparatur des Myelins hinweist. Sie bewiesen auch, dass die Technik der Myelin-Wasser-Fraktion, wenn sie sich auf die richtigen Teile des Gehirns richtet, verwendet werden kann, um die Regeneration des Myelins zu verfolgen.
Myelin nahm auch nach Absetzen der Medikamente zu
In der Studie wurden MS-Patienten, die an der ReBUILD-Studie teilnahmen, in zwei Gruppen aufgeteilt: Die erste Gruppe erhielt Clemastin in den ersten drei Monaten der Studie, die zweite Gruppe nur in den Monaten drei bis fünf. Unter Verwendung der Myelin-Wasser-Fraktion als Biomarker stellten die Forscher fest, dass das Myelinwasser in der ersten Gruppe anstieg, nachdem die Teilnehmer das Medikament erhalten hatten, und auch nach dem Absetzen von Clemastin weiter anstieg. In der zweiten Gruppe zeigte die Myelin-Wasser-Fraktion eine Abnahme des Myelinwassers im ersten Teil der Studie unter dem Placebo und einen Wiederanstieg, nachdem die Teilnehmer Clemastin erhalten hatten.
Die Ergebnisse bestätigen die Ergebnisse einer früheren Studie mit denselben 50 Patienten, in der festgestellt wurde, dass das Allergiemedikament das verzögerte Nervensignaling reduziert und so möglicherweise die Symptome lindert.
Remyelinisierung im Corpus callosum durch Clemastin
In der aktuellen Studie untersuchten die Forscher das Corpus callosum, einen Bereich des Gehirns mit hohem Myelinanteil, der die rechte und die linke Gehirnhälfte miteinander verbindet. Sie fanden heraus, dass eine signifikante Reparatur außerhalb der sichtbaren Läsionen stattfand, die typischerweise mit MS in Verbindung gebracht werden. Dies unterstreicht die Notwendigkeit, sich auf die Reparatur des Myelins außerhalb dieser Läsionen zu konzentrieren.
Clemastin wirkt in diesem Zusammenhang, indem es die Differenzierung der myelinbildenden Stammzellen anregt. Damit ist das Medikament den bestehenden MS-Medikamenten, die die Aktivität des Immunsystems dämpfen, die Entzündung beruhigen und das Risiko eines Rückfalls verringern, eine Generation voraus. Dennoch ist es immer noch nicht ideal, so dass die Messung des Wasseranteils ein wichtiges Instrument für die Entwicklung besserer Therapeutika ist.
„Clemastin kann in den Dosen, die wir verwenden können, nur teilweise wirksam sein“, sagte Green, der auch Neuroophthalmologe und Leiter der Abteilung für Neuroimmunologie und Glialbiologie in der Abteilung für Neurologie der UCSF ist. „Es kann sedierend wirken, was bei MS-Patienten besonders unerwünscht sein kann. Wir hoffen, dass bessere Medikamente entwickelt werden, aber Clemastin hat sich als das Mittel erwiesen, das zeigt, dass eine Remyelinisierung möglich ist.“
© arznei-news.de – Quellenangabe: Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI: 10.1073/pnas.2217635120
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