Aktualisierte Daten aus der klinischen Phase 1/2-Studie BRUIN zu Pirtobrutinib bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), kleinem lymphatischen Lymphom (SLL) oder Mantelzell-Lymphom (MCL)
12.12.2021 Loxo Oncology, eine Forschungs- und Entwicklungsgruppe von Eli Lilly and Company, hat aktualisierte klinische Daten aus der globalen Phase 1/2 Studie BRUIN mit Pirtobrutinib bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), kleinem lymphatischen Lymphom (SLL) oder Mantelzell-Lymphom (MCL) veröffentlicht.
Pirtobrutinib ist ein hochselektiver, nicht-kovalenter (reversibler) Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor.
Diese Daten wurden auf der Jahrestagung 2021 der American Society of Hematology (ASH) vorgestellt (Abstracts 391 und 381).
Chronische lymphatische Leukämie (CLL)/kleines lymphatisches Lymphom (SLL)
Von den 296 in die Studie aufgenommenen CLL/SLL-Patienten wurden 261 zuvor mit einem BTK-Inhibitor behandelt und wurden in dieser Analyse berücksichtigt. Die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapielinien betrug drei, wobei 100 % einen BTK-Inhibitor, 88 % einen Anti-CD20-Antikörper, 79 % eine Chemotherapie, 41 % Venetoclax, 20 % einen PI3K-Inhibitor, 6 % eine CAR-T-Therapie und 2 % eine Stammzelltransplantation erhielten.
Von den 252 Patienten, bei denen eine Wirksamkeit festgestellt werden konnte (weitere neun Patienten wurden vor dem ersten Restaging behandelt), sprachen 171 an, darunter zwei vollständige Ansprechen (CR), 137 Teilansprechen (PR), 32 Teilansprechen mit anhaltender Lymphozytose (PR-L) und 62 stabile Erkrankungen (SD), was zu einer Gesamtansprechrate (ORR) von 68 % (95 % CI: 62-74) führte. Das Ansprechen vertiefte sich im Laufe der Zeit weiter, wobei die ORR bei denjenigen, die 12 Monate oder länger beobachtet wurden, auf 73% (88/119) anstieg, und die ORR blieb konstant, unabhängig vom Grund für den Abbruch der BTK-Behandlung, der Art oder Anzahl der vorherigen Therapien oder dem BTK-C481- oder PCLG2-Mutationsstatus.
Pirtobrutinib zeigte Hinweise auf eine dauerhafte Wirksamkeit mit einem medianen progressionsfreien Überleben (PFS), das bei Patienten, die mindestens einen früheren BTK-Inhibitor erhalten hatten, nicht erreicht wurde (untere Grenze des 95%-Konfidenzintervalls von 17,0 Monaten, Median von drei früheren Therapielinien). Bei Patienten, die mindestens einen BTK-Inhibitor und einen BCL2-Inhibitor erhalten hatten (Median von fünf vorangegangenen Therapielinien), betrug das geschätzte mediane PFS 18 Monate, obwohl diese Daten aufgrund des geringen Prozentsatzes von Patienten mit Progression noch unausgereift und instabil sind. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts blieben 74 % (194/261) der BTK-vorbehandelten Patienten unter Pirtobrutinib. Die mediane Nachbeobachtungszeit für alle BTK-vorbehandelten Patienten betrug 9,4 Monate (Range 0,3-27,4 Monate).
In einer explorativen Analyse bei Patienten mit vorheriger Progression unter einem BTK-Inhibitor war das PFS unter Pirtobrutinib bei Patienten mit BTK C481-mutierter und BTK C481-Wildtyp-CLL und SLL ähnlich.
Mantelzell-Lymphom (MCL)
Die 134 Patienten mit Mantelzell-Lymphom erhielten im Median drei vorherige Therapielinien, wobei 90 % einen vorherigen BTK-Inhibitor, 97 % einen Anti-CD20-Antikörper, 91 % eine Chemotherapie, 22 % eine Stammzelltransplantation, 17 % immunmodulatorische Medikamente, 15 % Venetoclax, 13 % einen Proteasom-Inhibitor, 5 % eine CAR-T-Zelltherapie und 4 % einen PI3K-Inhibitor erhielten.
Von den 100 Patienten mit BTK-vorbehandeltem MCL (weitere 23 Patienten, die vor dem ersten Restaging behandelt wurden, 11 Patienten hatten zuvor keinen BTK-Inhibitor erhalten) sprachen 51 an, darunter 25 CR und 26 PR, was einer ORR von 51% (95% CI: 41-61) entspricht. Von 11 BTK-naiven MCL-Patienten sprachen neun an, darunter zwei CR und sieben PR, was einer ORR von 82% (95% CI: 48-98) entspricht. Ansprechen bei MCL wurde bei Patienten beobachtet, die zuvor eine Stammzelltransplantation und eine CAR-T-Therapie erhalten hatten.
Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 18 Monate (untere Grenze des 95 %-Konfidenzintervalls von 4,6 Monaten). Die mediane Nachbeobachtungszeit für alle MCL-Patienten, die auf die Therapie ansprachen, betrug 8,2 Monate (Range von 1,0 bis 27,9 Monaten), wobei 60 % (36/60) der Ansprechen zum Zeitpunkt der Datenübermittlung noch andauerten.
Die Sicherheitsdaten wurden für die gesamte in die BRUIN-Studie aufgenommene Patientenpopulation vorgelegt. Bei allen 618 in die Studie aufgenommenen Patienten waren die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse, unabhängig von ihrer Zuordnung, Fatigue (23 %), Diarrhö (19 %), Neutropenie (18 %) und Prellungen (17 %). Darüber hinaus traten unerwünschte Ereignisse, die üblicherweise mit kovalenten BTK-Inhibitoren in Verbindung gebracht werden, nur in geringem Maße auf, wobei die Mehrzahl der Nebenwirkungen Grad 1 oder 2 war. Während der Phase-1-Dosiseskalation wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten gemeldet, und eine maximal verträgliche Dosis (MTD) wurde nicht erreicht. Dauerhafte Abbrüche wegen arzneimittelbedingter unerwünschter Ereignisse wurden bei 1% (n=6) der Patienten verzeichnet.
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