Crizotinib (Xalkori)

Krebsbehandlung – Lungenkrebs

Xalkori zugelassen durch EMA bei Lungenkrebs

Xalkori (Wirkstoff Crizotinib) hat durch die European Medicines Agency (EMA) – Committee for Medicinal Products for Human Use – eine bedingte Zulassung zur Behandlung von Patienten mit Lungenkrebs erfahren.

Indikation

Das verschreibungpflichtige Xalkori wurde nur bei Erwachsenen mit nicht-kleinzelligem fortgeschrittenen Lungenkrebs (non-small cell lung cancer – NSCLC) zugelassen, wenn diese zuvor schon behandelt worden sind. Und auch nur, wenn ein mutiertes Gen für eine abnorme anaplastische Lymphom-Kinase vorliegt.

Wirkweise

Das anaplastische Lymphom-Kinasetyrosin (ALK) gehört zur Rezeptor Tyrosin Kinase (RTK). Crizotinib hemmt diese Kinase. Laut FDA sind bis zu sieben Prozent der Lungenkrebs-Patienten ALK-positiv.

Wirksamkeit

Xalkori zeigte seine Wirksamkeit in zwei Studien bei Patienten mit Lungenkrebs und oben aufgeführten Bedingungen. In der 1. Studie reagierten 60 % und in der 2. 53% der Patienten auf die Behandlung mit Crizotinib.

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen in den klinischen Studien mit Xalkori / Crizotinib, die mit einer Inzidenz von 25% oder höher auftraten, waren:

  • Sehstörungen,
  • Übelkeit,
  • Durchfall,
  • Erbrechen,
  • Verstopfung,
  • Ödeme,
  • erhöhte Transaminasen und
  • Müdigkeit.

Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden bei 37% der mit Xalkori-behandelten Patienten berichtet. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen von Crizotinib waren

  • Lungenentzündung,
  • Lungenembolie,
  • Dyspnoe und
  • interstitielle Lungenerkrankung.

Tödliche Nebenwirkungen traten bei 9 (von 172) mit Crizotinib-behandelten Patienten auf:

  • akutes Atemnotsyndrom,
  • Herzrhythmusstörungen,
  • Atemnot,
  • Lungenentzündung,
  • Pneumonitis,
  • Lungenembolie,
  • interstitielle Lungenerkrankung,
  • Lungenversagen und
  • Sepsis.

Alle anderen Nebenwirkungen von Xalkori sind aus dem Beipackzettel zu ersehen.

Xalkori darf nicht bei Leuten verwendet werden, die überempfindlich (allergisch) auf Crizotinib oder andere Bestandteile des Arzneimittels sind. Es darf nicht bei Patienten mit stark reduzierter Leberfunktion verwendet werden.
© arznei-news.de – Quelle: European Medicines Agency, Nov. 2012

Zulassung (regulär) bei Lungenkrebs (NSCLC) durch FDA

Xalkori von Pfizer, Inc. wurde durch die US Food and Drug Administration die reguläre Zulassung für die Behandlung von Patienten mit ALK-positiven, metastasiertem, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) erteilt.

Progressionsfreies Überleben und Gesamtansprechrate

Die Genehmigung wurde aufgrund des überlegenen progressionsfreien Überlebens und der Gesamtansprechrate für mit Crizotinib behandelte Patienten im Vergleich zur Chemotherapie, erteilt.

Crizotinib: Zulassung Lungenkrebs (NSCLC) durch FDA

Strukturformel Crizotinib

Die Studie zeigte ein verlängertes progressionsfreies Überleben bei Crizotinib (7,7 Monate) gegenüber der Chemotherapie (3,0 Monate) und die Gesamtansprechrate lag für Crizotinib bei 65% vs. 20% bei der Chemotherapie. Es gab aber keinen Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den beiden Behandlungen.

Nebenwirkungen von Crizotinib

Die häufigsten Nebenwirkungen sind:

  • Sehprobleme,
  • Übelkeit,
  • Diarrhö,
  • Erbrechen,
  • Ödeme (Schwellungen),
  • Verstopfung und
  • Erschöpfung.

© arznei-news.de – Quelle: FDA, Nov. 2013

Rote-Hand-Brief: Neue Empfehlungen zum Risiko einer Herzinsuffizienz

14.10.2015 Pfizer informiert in einem Rote-Hand-Brief über die Gefahr einer möglichen Herzinsuffizienz. Betroffene Arzneimittel sind: Xalkori 200 mg und 250 mg Hartkapseln zur oralen Anwendung.

Der Rote-Hand-Brief zusammengefasst:

  • Es wurden ’schwere, manchmal tödlich verlaufende Fälle von Herzinsuffizienz‘ bei mit dem Wirkstoff Crizotinib behandelten Patienten mit ALK-positiven NSCLC beobachtet.
  • Dabei ist Herzinsuffizienz bei mit Xalkori behandelten Patienten aufgetreten, sowohl mit als auch ohne vorbestehende Herzkrankheiten.
  • Daher sind die Patienten auf ‚Anzeichen und Symptome von Herzinsuffizienz (Dyspnoe, Ödem, rasche Gewichtszunahme)‘ während der Behandlung mit Xalkori zu überwachen und bei Auftreten sollten Aussetzen der Behandlung, Reduktion der Dosis oder Behandlungsabbruch in Erwägung gezogen werden.

Die Fachinformationen des Arzneimittels wurden entsprechend aktualisiert.
© arznei-news.de – Quelle: BfArM, Okt. 2015

EU-Erweiterung auf First-Line-Therapie bei ALK-NSCLC

26.11.2015 Die Europäische Kommission hat die Zulassung von Pfizers Xalkori auf die First-Line-Behandlung von Erwachsenen mit anaplastischen Lymphom-Kinase (ALK) positiven fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) erweitert.

Die Indikationserweiterung basiert auf Daten aus PROFILE 1014, die zeigen, dass die Behandlung mit Crizotinib das progressionsfreie Überleben bei zuvor unbehandelten Patienten mit ALK-positiven fortgeschrittenen nonsquamous NSCLC im Vergleich zu Standard-Platin-basierten Chemotherapie signifikant verlängert.
© arznei-news.de – Quelle: Pfizer, Nov. 2015

FDA-Erweiterung auf ROS1 positiven NSCLC

12.03.2016 Die US-Food and Drug Administration hat die Zulassung von Xalkori auf die Behandlung von Menschen mit fortgeschrittenem (metastasierendem) nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) ausgeweitet, deren Tumoren eine ROS-1 Genveränderung zeigen. Das Medikament ist das erste und einzige von der FDA zugelassene Arzneimittel für Patienten mit ROS-1-positivem NSCLC.

Sicherheit und Wirksamkeit von Crizotinib für die Behandlung von Patienten mit ROS-1-positiven Tumoren wurden in einer multizentrischen, einarmigen Studie mit 50 Patienten mit ROS-1-positivem metastasierenden NSCLC bewertet. Die Patienten erhielten das Medikament zweimal täglich, um die Auswirkungen auf ihre Lungenkrebstumoren zu messen.

Die Studien wurden entwickelt, um die Gesamtansprechrate zu messen – der Prozentsatz der Patienten, die eine vollständige oder teilweise Schrumpfung der Tumoren zeigten. Bei 66 Prozent der Teilnehmer schrumpften die NSCLC-Tumoren vollständig oder teilweise, ein Effekt, der im Median 18,3 Monate anhielt.

Die Sicherheitsergebnisse dieser Studie waren in der Regel mit dem Sicherheitsprofil einer Studie mit ALK-positivem metastasierenden NSCLC-Patienten einer Studie konsistent.
© arznei-news.de – Quelle: FDA, März 2016

EU-Zulassung für Behandlung von ROS1 positiven NSCLC

31.08.2016 Die EU hat nun auch – wie die FDA – die Zulassung von Xalkori auf die Behandlung von ROS1-positivem fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) erweitert laut einer Meldung der Pfizer Inc.

Die Erweiterung basiert auf Ergebnissen einer multizentrischen, einarmigen Phase-1-Studie (Studie 1001) mit Patienten mit ROS1-positivem fortgeschrittenen NSCLC, die mit 250 mg Xalkori oral zweimal täglich behandelt wurden.

Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass Crizotinib eine deutliche Anti-Tumor-Aktivität bei Patienten mit ROS1-positivem fortgeschrittenen NSCLC demonstrierte und den primären Endpunkt der objektiven Ansprechrate erreichte.

Darüber hinaus war das Sicherheitsprofil vergleichbar mit dem von Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenen NSCLC.
© arznei-news.de – Quelle: Pfizer Inc., August 2016

PROFILE 1014: Gesamtüberleben bei ALK+ fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs

11.09.2017 Pfizer Inc. hat heute die endgültigen Daten auf der ESMO 2017 zum Gesamtüberleben (OS) aus der PROFILE 1014 Studie bekanntgegeben, in der Xalkori (aktive Substanz ist Crizotinib) bei zuvor unbehandelten Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) untersucht wurde.

Gesamtüberleben im Vergleich zu Chemo

Nach einem medianen Follow-up von 46 Monaten wurde das mediane OS von auf Xalkori randomisierten Patienten nicht erreicht (95% CI: 45,8 Monate, nicht erreicht) und betrug 47,5 Monate für auf Chemotherapie randomisierte Patienten (95% CI: 32,2 Monate, nicht erreicht).

Die Ergebnisse zeigten eine numerische Verbesserung des OS bei Patienten mit Erstlinienbehandlung unter Crizotinib im Vergleich zur Chemotherapie, obwohl dieser Unterschied nicht ganz statistische Signifikanz erreichte (HR=0,760 [95% CI: 0,548; 1,053]; p=0,0978).

Die Mehrheit (84%) der zunächst auf Chemotherapie randomisierten Patienten erhielten Xalkori nachdem ihre Erkrankung fortgeschritten war, und dies beeinflusste wahrscheinlich die Gesamtüberlebensergebnisse, schreibt das Unternehmen.

Eine präspezifizierte exploratorische statistische Analyse, bereinigt um die Auswirkungen des Wechsels, stellte fest, dass das mediane OS länger für die auf Crizotinib randomisierten Patienten gewesen wäre als für die auf Chemotherapie randomisierten Patienten, wenn diesen Patienten der Wechsel nicht erlaubt worden wäre [HR: 0,346 (95% CI: 0,081,0,718)].

Progressionsfreies Überleben im Vergleich zur Chemo

Das progressionsfreie Überleben (PFS) war der primäre Endpunkt, und diese Ergebnisse wurden zuvor im New England Journal of Medicine veröffentlicht. Bei den mit Xalkori behandelten Patienten zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS gegenüber der Chemotherapie (p<0,001).

Insgesamt wurden 343 Patienten randomisiert in die Studie aufgenommen, wobei etwa die Hälfte der Patienten im Crizotinib-Arm und die andere Hälfte der Patienten im Platin-Doublet-Chemotherapie-Arm behandelt wurden.

Unerwünschte Ereignisse

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse unter Xalkori waren Sehstörung (71%), Durchfall (61%), Übelkeit (56%) und Ödem (49%), und unter Chemotherapie, Übelkeit (59%), Müdigkeit (38%), Erbrechen (36%) und Appetitminderung (34%).

Die meisten unerwünschten Nebenwirkungen in beiden Behandlungsgruppen traten mit Schweregrad 1 oder 2 auf. Grad 3 oder 4 Erhöhungen des Aminotransferase-Spiegel traten bei 14% der Patienten in der Xalkori-Gruppe und 2% der Patienten in der Chemotherapie-Gruppe auf, und diese Erhöhungen wurden in erster Linie mit Dosisunterbrechungen oder Dosisreduktionen behandelt.

Neutropenie Grad 3 oder 4 trat bei 11% bzw. 15% der Patienten auf, ohne fieberhafte Neutropenie in der Crizotinib-Gruppe und bei zwei Patienten in der Chemotherapie-Gruppe.
© arznei-news.de – Quelle: Pfizer, Sept. 2017



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