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Dupilumab (Dupixent) bei Asthma

Phase-4-Studie VESTIGE: Resultate zeigen eine geringere Entzündung der Atemwege und Verschleimung bei Erwachsenen mit unkontrolliertem mittelschweren bis schweren Asthma

Dupilumab (Dupixent) bei Asthma

24.02.2024 Die wichtigsten Ergebnisse der klinischen Phase-4-Studie VESTIGE, in der die Wirkung von Dupixent® (Dupilumab) auf die Parameter der Atemwege mithilfe der funktionellen respiratorischen Bildgebung (FRI) bei Erwachsenen mit unkontrolliertem mittelschweren bis schweren Asthma mit eosinophilem Phänotyp oder mit oralem kortikosteroidabhängigen Asthma untersucht wurde, wurden in Zusammenarbeit von Sanofi mit Regeneron auf der Jahrestagung 2024 der American Academy of Allergy, Asthma and Immunology (AAAAI) vorgestellt.

Die Studie bei der FRI zur Bewertung der Auswirkungen eines Biologikums auf die Lunge eingesetzt wurde, ergab, dass mit Dupixent behandelte Patienten eine signifikante Verringerung der Entzündung der Atemwege erreichten und eine zahlenmäßig stärkere Verringerung der Schleimpfropfen (Schleimablagerungen in der Lunge) sowie eine zahlenmäßig stärkere Verbesserung des Atemwegsvolumens und des Atemflusses aufwiesen, was auf eine Verbesserung ihrer Fähigkeit zur normalen Atmung hindeutet, schreibt Sanofi.

Schleimpfropfen

Schleimablagerungen bei Patienten mit Asthma und anderen Atemwegserkrankungen werden mit Typ-2-Entzündungen in Verbindung gebracht und spielen eine Rolle bei der Behinderung des Luftstroms, was manchmal zu anhaltenden Symptomen führt. Die weitere Nutzung neuartiger FRI-Technologien hat das Potenzial, die Wirkung eines Biologikums auf die Schleimpfropfenbildung bei Risikopatienten mit verschiedenen Atemwegserkrankungen genauer zu messen, so Sanofi.

Wirksamkeit

Die auf der AAAAI-Jahrestagung 2024 vorgestellten Daten zeigen, dass die mit Dupixent behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo in Woche 24 folgende Veränderungen aufwiesen:

  • 56,9 % der mit Dupixent behandelten Patienten erreichten eine signifikante Verringerung der Entzündung der Atemwege, gemessen an der Fraktion des ausgeatmeten Stickstoffoxids (FeNO) <25 Teile pro Milliarde (ppb), verglichen mit 10,8 % der Patienten unter Placebo (P <0,001), einem primären Endpunkt.
  • Numerisch stärkere Verringerung der Schleimpfropfen-Scores im Vergleich zu Placebo, wobei Dupixent die Schleimpfropfen-Scores verringerte, während bei Patienten, die Placebo erhielten, ein Anstieg beobachtet wurde. Der Unterschied zwischen Dupixent und Placebo betrug -4,9 (nominal P<0,001).
  • Dupixent verringerte auch das Schleimvolumen in Woche 24 gegenüber Placebo: -107-0 mL (p<0-001). Die Verringerung der Anzahl und des Volumens der Schleimpfropfen ist auch in der Computertomographie deutlich sichtbar.
  • Auch die Lungenfunktion verbesserte sich im Vergleich zu Placebo im Vergleich zum Ausgangswert deutlich, definiert durch das Atemwegsvolumen ([s]iVaw) bei der Gesamtlungenkapazität (TLC), dem anderen primären Endpunkt, und den Atemwegswiderstand ([s]iRaw) bei der TLC.

Sicherheit

Die Ergebnisse zur Sicherheit entsprachen im Allgemeinen dem bekannten Sicherheitsprofil von Dupixent bei mittelschwerem bis schwerem Asthma. Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen (AE), die unter Dupixent (≥1%) im Vergleich zu Placebo beobachtet wurden, gehörten Herzstörungen (Dupixent n=1/72, Placebo n=2/37), Gefäßstörungen (Dupixent n=3/72, Placebo n=0/37), Infektionen und Infestationen (Dupixent n=13/72, Placebo n=10/37), Reaktionen an der Injektionsstelle (Dupixent n=7/72, Placebo 2/37) und COVID-19 (Dupixent n=7/72, Placebo n=2/37).

Über die klinische VESTIGE-Studie

Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-4-Studie untersuchte die Wirksamkeit von Dupixent auf Lungenentzündung und strukturelle/funktionelle Veränderungen des Atemwegsvolumens unter Verwendung einer neuartigen Bildgebungstechnologie sowie die Sicherheit bei 109 erwachsenen Patienten im Alter von 21 bis 70 Jahren mit unkontrolliertem mittelschweren bis schweren Asthma und erhöhten Typ-2-Biomarkern (Eosinophile im Blut ≥300 Zellen/µl und FeNO ≥25 ppb). Während des 24-wöchigen Behandlungszeitraums wurden die Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten alle zwei Wochen 300 mg Dupixent (n=72) oder ein entsprechendes Placebo (n=37).

© arznei-news.de – Quellenangabe: Sanofi

News zum Einsatz von Dupilumab bei Asthma

Eintritt in Phase III aufgrund positiver Phase II-b Asthma-Daten

Sanofi und Regeneron untersuchen ihren experimentellen monoklonalen Antikörper Dupilumab (Markenname ist Dupixent) in einer Phase III Studie bei mittelschwerem bis schwerem Asthma aufgrund positiver Phase-IIb-Daten.

In der Studie mit 776 Erwachsenen mit mittelschwerem bis schwerem unkontrollierten Asthma zeigte Dupilumab eine Reduzierung der jährlichen Rate schwerer Exazerbationen im Vergleich zum Placebo um 64% bis 75%. Das Arzneimittel ist ein Interleukin-4-Rezeptor, der die Signalübertragung sowohl der IL-4 und IL-13-Proteine, die mit einer Entzündung verbunden sind, moduliert.

George Yancopoulos von Regeneron Pharmaceuticals sagte, dass Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma „einen hohen medizinischen Bedarf haben; oft kämpfen sie mit täglichen Symptomen und wiederkehrenden Asthma-Anfällen, trotz der Verwendung von inhalativen Steroiden, langwirksamen Beta-Agonisten und Notfall-Medikamenten“.

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Elias Zerhouni von Sanofi sagte, dass viele dachten, dieser Ansatz würde nur einer Untergruppe von Asthmatikern zugute kommen, aber die Daten zeigten Dupilumabs Wirksamkeit auch darüber hinaus.

Dupilumab wird neben Asthma auch für atopische Dermatitis und chronischer Sinusitis mit nasaler Polyposis getestet. Es wird als ein Schlüsselmedikament im Portfolio Sanofis gesehen.
© arznei-news.de – Quelle: Sanofi, Nov. 2014

Unkontrolliertes anhaltendes Asthma: Ergebnisse aus Phase-3-Studie

13.09.2017 Sanofi und Regeneron Pharmaceuticals Inc. haben bekanntgegeben, dass die zulassungsrelevante Phase-3-Studie LIBERTY ASTHMA QUEST zu Dupilumab (Markenname Dupixent) bei einer breiten Patientenpopulation mit unkontrolliertem, persistentem Asthma ihre beiden primären Endpunkte erreicht hat.

Asthmaanfälle und Lungenfunktion

Das Medikament konnte – als Zusatz zu Standardtherapien – schwere Asthmaanfälle (Exazerbationen) verringern und die Lungenfunktion verbessern.

Nach 52 Wochen reduzierte Dupilumab in der 300 mg-Dosis-Gruppe schwere Asthmaanfälle um 46 Prozent in der Gesamtpopulation, um 60 Prozent bei Patienten mit 150 eosinophilen Zellen/Mikroliter oder mehr, und um 67 Prozent bei Patienten mit 300 eosinophilen Zellen/Mikroliter oder mehr (p weniger als 0,001 für alle Gruppen).

Nach 12 Wochen in der 300 mg-Dupixent-Dosisgruppe konnte eine mittlere Verbesserung der Lungenfunktion im Vergleich zu Placebo – gemessen am erzwungenen Exspirationsvolumen über eine Sekunde (FEV1) – unter Dupilumab von 130 mL (9 Prozent) in der Gesamtpopulation, 210 mL (11 Prozent) bei Patienten mit 150 eosinophilen Zellen/Mikroliter oder mehr und 240 mL (18 Prozent) bei Patienten mit 300 eosinophilen Zellen oder mehr beobachtet werden.

Die Ergebnisse für die 200 mg und 300 mg Dupixent-Dosisgruppen waren im Allgemeinen sowohl bei Exazerbationen als auch bei FEV1 vergleichbar. Das Ausmaß des Ansprechens des Patienten korrelierte mit allergischem oder atopischem Status (Blut-Eosinophilen und andere Marker). Bei Patienten mit weniger als 150 eosinophilen Zellen/Mikroliter wurde eine geringere Aktivität beobachtet.

Nebenwirkungen

Die Gesamtraten unerwünschter Ereignisse, Todesfälle, Infektionen, Bindehautentzündungen, Herpes und Abbrüche waren zwischen den Dupixent- und Placebogruppen vergleichbar. Die Reaktionen an der Injektionsstelle lagen bei 17 Prozent in den Dupilumab-Gruppen und 8 Prozent bei den Placebo-Patienten.

An der Phase-3-Zulassungsstudie QUEST nahmen an 413 Studienzentren weltweit 1.902 Patienten teil, darunter 1.795 Erwachsene und 107 Jugendliche. Die vier Studiengruppen umfassten Patienten, die mit 200 mg jede zweite Woche mit einer Aufsättigungsdosis von 400 mg, 300 mg die anderen Wochen mit einer Aufsättigungsdosis von 600 mg behandelt wurden, und zwei separate Placebogruppen.
© arznei-news.de – Quelle: Sanofi und Regeneron Pharmaceuticals Inc., Sept. 2017

LIBERTY ASTHMA VENTURE: Deutlich reduzierte Steroide u. Asthmaattacken; verbesserte Lungenfunktion

31.10.2017 Sanofi und Regeneron Pharmaceuticals, Inc. haben Resultate aus der Phase-3-Studie LIBERTY ASTHMA VENTURE zur Bewertung von Dupilumab (Dupixent) bei Erwachsenen und Jugendlichen mit schwerem, steroidabhängigem Asthma bekanntgegeben.

Primärer Endpunkt

Für den primären Endpunkt – nach 24 Wochen in der Gesamtpopulation – verringerte sich durch die Zugabe von Dupilumab zu den Standardtherapien der Einsatz von oralen Kortikosteroiden (OCS) signifikant um durchschnittlich 70 Prozent (Medianreduktion von 100 Prozent) gegenüber 42 Prozent mit Placebo (Medianreduktion von 50 Prozent) (p unter 0,0001).

Bei vordefinierten Analysen von Patienten mit Eosinophil-Analysen über oder gleich 300 Zellen/Mikroliter, die mit Dupilumab behandelt wurden, wurde der OCS-Verbrauch durch Hinzufügen von Dupixent um durchschnittlich 80 Prozent (Medianreduktion von 100 Prozent) im Vergleich zu 43 Prozent bei Placebo (Medianreduktion von 50 Prozent) (Nominal p = 0,0001) signifikant reduziert.

Nach 24 Wochen gab es bei den mit Dupilumab behandelten Patienten trotz des reduzierten Einsatzes von OCS 59 Prozent weniger Attacken (Exazerbationen) in der Gesamtpopulation (p unter 0,0001) und 71 Prozent weniger Attacken bei Patienten mit einem eosinophilen Anteil von mehr als 300 Zellen/Mikroliter.

Ebenfalls nach 24 Wochen hatte Dupixent im Vergleich zu Placebo die Lungenfunktion verbessert, gemessen am erzwungenen Exspirationsvolumen über eine Sekunde (FEV1), um 220 ml (15 Prozent) in der Gesamtpopulation (p = 0,0007) und um 320 ml (25 Prozent) bei Patienten mit einem eosinophilen Anteil größer oder gleich 300 Zellen/Mikroliter (nominal p = 0,0049).

Sekundäre Endpunkte

Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil in dieser Studie stimmte mit früheren Studien überein.

In der Gesamtpopulation reduzierten 80 Prozent der Patienten, die Dupilumab erhielten, ihre OCS-Dosis um mindestens die Hälfte, während sie insgesamt die Asthmakontrolle beibehielten, verglichen mit 50 Prozent der Patienten, die Placebo erhielten (p weniger als 0,0001).

Bei Patienten mit einem Anteil an Eosinophilen größer oder gleich 300 Zellen/Mikroliter (hoher EOS-Wert), erlaubte Dupilumab eine Verringerung der OCS-Dosis um mindestens die Hälfte bei 88 Prozent der Patienten im Vergleich zu 52 Prozent bei Placebo (nominal p = 0,0011).

In der Gesamtpopulation reduzierten 69 Prozent der Patienten, die Dupixent erhielten, ihre OCS-Dosis auf weniger als 5 mg pro Tag, während sie gleichzeitig die Asthmakontrolle beibehielten, verglichen mit 33 Prozent der Patienten, die Placebo erhielten (p weniger als 0,0001); in der hohen EOS-Gruppe reduzierten 84 Prozent der Patienten mit Dupixent ihre OCS-Dosis auf weniger als 5 mg pro Tag, verglichen mit 40 Prozent bei Placebo (nominal p = 0,0002).

VENTURE

Im Rahmen der VENTURE-Studie wurden 210 Patienten (103 im Dupilumab-Arm und 107 im Placebo-Arm) mit schwerem Asthma und regelmäßiger Anwendung von OCS in den sechs Monaten vor der Aufnahme in die Studie aufgenommen. In der Studie war das verordnete OCS Prednison oder Prednisolon. Die Patienten wurden randomisiert im Verhältnis 1:1 behandelt und entweder mit Dupixent (300 mg jede zweite Woche mit einer Aufladedosis von 600 mg) oder Placebo behandelt. Der mediane Ausgangswert der Studie betrug 260 Eosinophile/Mikroliter.
© arznei-news.de – Quelle: FDA, Okt. 2017

Von der Europäischen Kommission für schweres Asthma zugelassen

08.05.2019 Die Europäische Kommission hat Dupixent (aktive Substanz ist Dupilumab) zur Verwendung bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren als zusätzliche Erhaltungstherapie für schweres Asthma mit Typ-2-Entzündungen zugelassen, die durch erhöhte Bluteosinophile und/oder erhöhte fraktionierte ausgeatmete Stickoxide (FeNO) gekennzeichnet sind, und die mit hochdosiertem inhalierten Kortikosteroid (ICS) sowie einem anderen Arzneimittel zur Erhaltungstherapie unzureichend behandelt werden können.
© arznei-news.de – Quellenangabe: Sanofi / Regeneron

Phase-3-Studie LIBERTY ASTHMA VOYAGE: Dupixent verringerte schwere Asthmaanfälle bei Kindern signifikant und verbesserte Lungenfunktion

13.10.2020 Eine zulassungsrelevante Phase-3-Studie zu Dupixent (Dupilumab) erreichte ihre primären und alle wichtigen sekundären Endpunkte bei Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren mit unkontrolliertem mittelschweren bis schweren Asthma, berichtet Sanofi.

In einer breiten Patientenpopulation mit entzündlichem Asthma vom Typ 2, die als Patienten mit erhöhten Eosinophilen (EOS) oder erhöhtem, fraktioniert ausgeatmeten Stickstoffmonoxid (FeNO) definiert wurde, verringerte Dupixent als Zusatz zur Standardbehandlung bereits zwei Wochen nach der ersten Dosis die Asthmaanfälle (Exazerbationen) signifikant und verbesserte die Lungenfunktion im Vergleich zur Standardbehandlung allein. Mehr als 90% der Kinder in der Studie hatten gleichzeitig mindestens eine entzündliche Erkrankung vom Typ 2, darunter atopische Dermatitis und eosinophile Ösophagitis.

Wirksamkeit

Der primäre Endpunkt bewertete die jährliche Rate schwerer Asthmaanfälle in zwei vordefinierten Primärpopulationen: Patienten mit Basislineblut EOS ≥300 Zellen/μl und Patienten mit Markern für Entzündungen vom Typ 2 (FeNO ≥20 ppb oder EOS ≥150 Zellen/μl). In diesen beiden Patientengruppen zeigten die Teilnehmer, die Dupixent (100 mg oder 200 mg alle zwei Wochen, basierend auf dem Gewicht) zur Standardbehandlung hinzufügten:

  • eine reduzierte Rate schwerer Asthmaanfälle mit einer durchschnittlichen Verringerung um 65% (p<0,0001) bzw. 59% (p<0,0001) über ein Jahr im Vergleich zu Placebo (0,24 bzw. 0,31 Ereignisse pro Jahr bei Dupixent gegenüber 0,67 bzw. 0,75 bei Placebo);
  • eine verbesserte Lungenfunktion nach 12 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert um 10,15 bzw. 10,53 Prozentpunkte für Dupixent vs. 4,83 bzw. 5,32 Prozentpunkte für Placebo (FEV1pp). FEV1pp ist ein üblicher Endpunkt in pädiatrischen Asthmastudien zur Beurteilung der Veränderung der Lungenfunktion eines Patienten im Vergleich zur vorhergesagten Lungenfunktion auf der Grundlage einer Reihe von Faktoren wie Alter, Grösse und Geschlecht, um die wachsende Lungenkapazität der Kinder in verschiedenen Entwicklungsstadien zu berücksichtigen. Diese klinisch bedeutsame Verbesserung der Lungenfunktion wurde bereits nach zwei Wochen beobachtet und hielt bis zu 52 Wochen an, schreibt das Unternehmen.

Sicherheit

Die Sicherheitsergebnisse der Studie stimmten generell mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Dupilumab bei Patienten im Alter von 12 Jahren und älter mit mittelschwerem bis schwerem Asthma überein.

Über einen Zeitraum von einem Jahr lag die Gesamtrate der unerwünschten Ereignisse bei 83% für Dupilumab und 80% für Placebo.

Zu den unerwünschten Ereignissen, die bei Dupilumab im Vergleich zu Placebo am häufigsten beobachtet wurden, gehörten Reaktionen an der Injektionsstelle (18% bei Dupilumab und 13% bei Placebo), virale Infektionen der oberen Atemwege (12% bei Dupilumab und 10% bei Placebo) und Eosinophilie (6% bei Dupilumab und 1% bei Placebo).
© arznei-news.de – Quellenangabe: Sanofi.

VOYAGE: Auf der ATS 2021 präsentierte aktualisierte Daten zeigen, dass Dupixent® (Dupilumab) bei Kindern die Asthmaanfälle signifikant reduziert und die Lungenfunktion verbessert

17.05.2021 Detaillierte Ergebnisse einer Phase-3-Studie zeigen, dass Dupixent® (Dupilumab) schwere Asthmaanfälle signifikant reduzierte und innerhalb von zwei Wochen die Lungenfunktion bei Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren mit unkontrolliertem mittelschwerem bis schwerem Asthma mit Anzeichen einer Typ-2-Entzündung rasch verbesserte. Dupixent verbesserte auch signifikant die Kontrolle der Asthmasymptome insgesamt und reduzierte einen Biomarker der Atemwege für Typ-2-Entzündungen, der bei Asthma eine wichtige Rolle spielt, das sogenannte fraktionierte ausgeatmete Stickoxid (FeNO). Diese Daten wurden auf der internationalen Konferenz der American Thoracic Society 2021 (ATS 2021) vorgestellt.

Phase III Studie VOYAGE

Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie VOYAGE untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupixent (100 mg oder 200 mg alle zwei Wochen, je nach Gewicht) in Kombination mit einer Standard-Asthmatherapie bei 408 Kindern mit unkontrolliertem mittelschwerem bis schwerem Asthma.

Für die primäre Analyse wurden zwei vorspezifizierte Populationen mit Anzeichen einer Typ-2-Entzündung ausgewertet:

  • Patienten mit einem Ausgangswert von Eosinophilen (EOS) ≥300 Zellen/μl im Blut (n=259) und
  • Patienten mit FeNO ≥20 parts per billion (ppb) oder EOS ≥150 Zellen/μl; n=350.

Die Top-Line-Ergebnisse der Studie, die ihren primären und wichtigen sekundären Endpunkt erreichten, wurden im Oktober 2020 bekanntgegeben.

Neue auf der ATS vorgestellte VOYAGE-Daten

Wirksamkeit

Die auf der ATS erstmals vorgestellten Ergebnisse für die primären Patientenpopulationen zeigten, dass Patienten, die Dupixent einnahmen:

  • eine signifikante Verbesserung der Asthmakontrolle in Woche 24 auf Basis der von den Patienten berichteten Krankheitssymptome und Auswirkungen, gemessen auf einer Skala von 0-6, erreichten. Im Durchschnitt verbesserten die Dupixent einnehmenden Patienten ihre Werte um 1,34 bzw. 1,33 gegenüber dem Ausgangswert, verglichen mit 0,88 bzw. 1,00 für Placebo (durchschnittliche Verbesserung von -0,46 bzw. -0,33 für Dupixent vs. Placebo, p<0,0001 bzw. p=0,0001). Die Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert war bei Patienten, die Dupixent einnahmen, mehr als doppelt so hoch wie der klinisch bedeutsame Schwellenwert von 0,5 Punkten auf dem Asthma Control Questionnaire 7-Interviewer Administered (ACQ-7-IA).
  • Sie erreichten auch eine signifikante Senkung der mittleren FeNO-Werte unter den Schwellenwert für eine Typ-2-Entzündung, der bei 20 Teilen pro Milliarde (ppb) liegt. Mit Dupixent behandelte Patienten hatten eine durchschnittliche Verbesserung der FeNO-Werte um -20,59 bzw. -17,84 ppb im Vergleich zu Placebo von Studienbeginn bis Woche 12 (p<0,0001 für beide Werte).

Sicherheit; Nebenwirkungen

Die Sicherheitsergebnisse der Studie entsprachen im Allgemeinen dem bekannten Sicherheitsprofil von Dupilumab bei Patienten im Alter von 12 Jahren und älter mit unkontrolliertem mittelschweren bis schweren Asthma.

Die Gesamtraten der unerwünschten Ereignisse betrugen 83 % für Dupilumab und 80 % für Placebo.

Zu den unerwünschten Ereignissen, die unter Dupilumab im Vergleich zu Placebo am häufigsten beobachtet wurden, gehörten Reaktionen an der Injektionsstelle (18% Dupilumab, 13% Placebo), virale Infektionen der oberen Atemwege (12% Dupilumab, 10% Placebo) und Eosinophilie (6% Dupilumab, 1% Placebo).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab in dieser pädiatrischen Population wurde von keiner Zulassungsbehörde abschließend bewertet.
© arznei-news.de – Quellenangabe: Sanofi.

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