- 17.08.2016 Depression, Suizid: FDA gewährt Breakthrough-Therapie-Status
- 13.09.2016 Schnelle Wirkung von Esketamin bei behandlungsresistenter Depression
- 05.01.2018 Esketamin-Nasenspray bei therapieresistenten Depressionen: sicher und wirksam
- 16.04.2018 Schnelle Wirkung von Esketamin-Nasenspray bei Depressivität und Suizidalität
- 19.06.2018 Aktuelle Daten aus Phase-III-Studienprogramm zur Behandlung von depressiven Störungen mit Esketamin-Nasenspray
- 21.05.2019 Studie belegt Wirksamkeit des neuen schnell wirkenden Antidepressivums Esketamin-Nasensprays
- Weitere Infos, News zum Medikament Esketamin
Schnelle Wirkung von Esketamin bei behandlungsresistenter Depression
13.09.2016 Eine neue in Biological Psychiatry veröffentlichte Studie von Janssen Research & Development, LLC in San Diego berichtet, dass Esketamin – eine Komponente (genauer Enantiomer des Racemats) des Anästhetikums Ketamin – eine rasche und signifikante Verbesserung der depressiven Symptome bei Patienten zeigte, die nicht auf derzeit verfügbare Therapien ansprechen.
Die Studie untersuchte Wirksamkeit und Sicherheit von Esketamin in der Hoffnung, behandlungsresistente Depression erfolgreich behandeln zu können.
Anästhetikum Ketamin
Ketamin weckte das Interesse der Forscher, als eine Studie zeigte, dass niedrige Dosen des Medikaments eine schnelle antidepressive Wirkung erzielten; die die Symptome innerhalb von nur 2 Stunden linderte. Dies stand in krassem Gegensatz zu herkömmlichen Antidepressiva, die 1 bis 3 Monate brauchen können, um einen Effekt zu erzeugen.
Darüber hinaus schien Ketamin bei Patienten zu wirken, die eine Verbesserung der Symptome mit herkömmlichen Antidepressiva nicht erreichten – dies betrifft etwa ein Drittel der Patienten mit klinischer Depression.
Patienten mit behandlungsresistenter Depression
In der aktuellen Studie untersuchte das Forscherteam um Jaskaran Singh zum ersten Mal Sicherheit und Wirksamkeit von Esketamin bei Patienten mit behandlungsresistenter Depression. In einer doppelblinden Studie wurden 30 Patienten zufällig drei Gruppen zugewiesen:
- Eine erhielt ein Placebo,
- die andere eine niedrigere Dosis (0,2 mg / kg) und
- die dritte eine höhere Dosis (0,4 mg / kg) Esketamin.
Die Patienten erhielten zwei intravenöse Dosen während der doppelblinden Phase, der eine 2-Wochen-Follow-up-Phase folgte, in der die Patienten bis zu 4 zusätzliche optionale Open-Label-Dosen bekommen konnten.
Sehr schnelle Wirkung
Das früheste Auftreten einer antidepressiven Wirkung konnte bereits 2 Stunden nach der ersten Infusion festgestellt werden. Innerhalb von 3 Tagen zeigten sich bei über 60% der Patienten aus den beiden Wirkstoff-Gruppen eine Verbesserung der depressiven Symptome. Keiner der Patienten in der Placebo-Gruppe sprach an. Die Autoren verglichen diese Ansprechrate mit der von herkömmlichen Antidepressiva bei nur 37-56% der Patienten nach 6-12 Wochen.
Die Studie legt nahe, dass die geringere Esketamin-Dosierung ähnlich wirksam aber sicherer sei. 17% der Patienten mit der höheren Dosis nahmen vorübergehende Wahrnehmungsveränderungen unmittelbar nach der Infusion wahr, die jedoch innerhalb von 4 Stunden abgeklungen waren.
Obwohl der Mechanismus von Ketamin (und Esketamin) hinsichtlich der antidepressiven Wirkung unklar bleibt, zeigt diese Studie einen deutlichen Vorteil, zumindest auf kurze Sicht, den dieses Medikament zur Behandlung von behandlungsresistenten Depressionen hat, sagten die Forscher.
Klinische Studien sind im Gange, in denen Janssen ein breiteres Spektrum von Dosen testet, um die optimale Dosierung zu bestimmen, andere mögliche Nebenwirkungen festzustellen und die Sicherheit von Esketamin auf längere Sicht zu etablieren.
© arznei-news.de – Quellenangabe: Janssen Research & Development, Biological Psychiatry; Sept. 2016
Esketamin-Nasenspray bei therapieresistenten Depressionen: sicher und wirksam
05.01.2018 Esketamin als Nasenspray (Handelsname wird wohl Spravato sein) scheint für Patienten mit behandlungsresistenter Depression wirkungsvoll und sicher zu sein laut einer in JAMA Psychiatry veröffentlichten Phase-2-Studie.
Dr. Ella J. Daley von Janssen Research & Development LLC in Titusville, N.J. und Kollegen führten eine doppelblinde, doppelt randomisierte, Placebo-kontrollierte Phase-2-Studie mit verzögertem Start durch, um die Wirksamkeit, Sicherheit und Dosis-Wirkung von intranasalem (Nasenspray) Esketamin-Hydrochlorid zu untersuchen.
Insgesamt 67 Erwachsene mit einer Diagnose einer schweren depressiven Erkrankung und einer Anamnese unzureichenden Ansprechens auf zwei oder mehr Antidepressiva wurden randomisiert, wobei 60 von ihnen zwei einwöchige doppelblinde Behandlungsperioden absolvierten.
In Zeitabschnitt 1 erhielten die Teilnehmer entweder Placebo oder Esketamin 28, 56 oder 84 mg zweimal wöchentlich (33, 11, 11, 11 bzw. 12 Teilnehmer). In Zeitabschnitt 2 wurden 28 Placebo-behandelte Teilnehmer in einen der vier Behandlungsarme re-randomisiert.
Vergleich mit Placebo
Die Forscher fanden heraus, dass die Veränderung der Gesamtpunktzahl bei der Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale in allen drei Esketamin-Gruppen im Vergleich zu Placebo überlegen war (mittlerer Unterschied zu Plazebo [Methode d. kleinsten Quadrate]:
Esketamin 28 mg: -4,2; 56 mg: -6,3; 84 mg: -9,0), mit einer signifikanten aufsteigenden Dosis-Wirkungs-Beziehung.
Trotz reduzierter Dosierungshäufigkeit in der Open-Label-Phase schien die Besserung der depressiven Symptome anhaltend zu sein (-7,2).
In dieser bislang ersten mit Esketamin-Nasenspray bei behandlungsresistenten Depressionen durchgeführte Studie war die antdepressive Wirkung bei Beginn und in Bezug auf die Dosis sehr schnell und sicher, schreiben die Autoren. Die Ergebnisse unterstützen weitere Untersuchungen in größeren Studien.
Nebenwirkungen, Studienabbrüche
Drei von 56 (5%) esketaminbehandelten Teilnehmern während der Doppelblindphase im Vergleich zu keinem Placebo-Empfänger, und einem von 57 Teilnehmern (2%) während der Open-Label-Phase hatten Nebenwirkungen, die zu Studienabbrüchen führten (je 1 Ereignis: Synkope (Kreislaufkollaps), Kopfschmerzen, dissoziatives Syndrom und ektopische Schwangerschaft).
© arznei-news.de – Quellenangabe: Janssen Research & Development LLC; JAMA Psychiatry – doi:10.1001/jamapsychiatry.2017.3739; Jan. 2018
Aktuelle Daten aus Phase-III-Studienprogramm zur Behandlung von depressiven Störungen mit Esketamin-Nasenspray
19.06.2018 Die Janssen Pharmaceutical Companies von Johnson & Johnson haben Daten aus klinischen Phase-3-Studien des Prüfpräparats Esketamin-Nasenspray bei therapieresistenter Depression präsentiert.
Die von Janssen Research & Development, LLC durchgeführten Studien wurden auf dem 31. Kongress des International College of Neuropsychopharmacology (CINP) in Wien vorgestellt.
Rezidivprävention bei Erwachsenen mit behandlungsresistenter depressiver Erkrankung
Die im Rahmen des Phase-3-Programms vorgestellten Daten beinhalten Ergebnisse aus der Erhaltungsphase einer Langzeitstudie zur Rezidivprävention bei Erwachsenen mit behandlungsresistenter depressiver Erkrankung.
Dies war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-3-Studie, in die 705 erwachsene Patienten direkt aufgenommen oder aus einer von zwei anderen kurzfristigen Esketamin-Phase-3-Studien transferiert wurden. Die Studie bestand aus vier Phasen: Screeningphase (4 Wochen); Open-Label-Induktionsphase (4 Wochen); Erhaltungsphase (48 Wochen); Follow-up-Phase (4 Wochen).
Nach 16 Wochen Erstbehandlung mit Esketamin plus einem oralen Antidepressivum wurden Patienten, die stabile Remitter waren, randomisiert, und erhielten entweder Esketamin-Nasenspray (56 mg oder 84 mg) plus einem oralen Antidepressivum oder ein orales Antidepressivum plus Placebo-Nasenspray mit wiederholter, intermittierender Dosierung.
Stabile oder anhaltende Remissionskriterien wurden erfüllt, wenn ein Patient eine Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) Gesamtpunktzahl von ≤ 12 in mindestens drei der vier wöchentlichen Bewertungen erreichte, die in den Wochen 12-16 der ersten 16-wöchigen Behandlungsphase durchgeführt wurden.
Die in der Erhaltungsphase der Studie verwendeten Rückfallkriterien wurden erfüllt, wenn ein Patient zwei aufeinanderfolgende Wochen lang einen MADRS-Gesamtwert von ≥ 22 hatte oder wegen einer sich verschlimmernden Depression ins Krankenhaus aufgenommen wurde oder ein klinisch relevantes Ereignis auf einen Rückfall hindeutete.
Die Daten zeigten, dass die fortgesetzte Behandlung mit Esketamin-Nasenspray plus einem oralen Antidepressivum bei Patienten über 16 Wochen hinaus eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber der Behandlung mit einem oralen Antidepressivum plus Placebo-Nasenspray bei der zeitlichen Verzögerung bis zum Rückfall der Depressionssymptome zeigte.
Darüber hinaus demonstrierten die Daten, dass bei Patienten in stabiler Remission Esketamin-Nasenspray plus einem oralen Antidepressivum das Rezidivrisiko um 51% (Hazard Ratio = 0,49) im Vergleich zu Patienten in der Gruppe mit oralem Antidepressivum plus Placebo-Nasenspray reduzierte.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zum Rückfall. Die Ergebnisse begünstigten die weitere Behandlung mit Esketamin-Nasenspray und einem oralen Antidepressivum zur Verzögerung des Rückfalls im Vergleich zu einem oralen Antidepressivum plus Placebo-Nasenspray.
Insgesamt verzeichneten 24 (26,7%) Patienten in der Esketamin- plus einer oralen Antidepressivumgruppe und 39 (45,3%) Patienten in der oralen Antidepressivum plus Placebo-Nasenspray-Gruppe während der Erhaltungsphase einen Rückfall.
Hazard Ratio von Esketamin-Nasenspray plus einem oralen Antidepressivum im Vergleich zu einem oralen Antidepressivum plus Placebo-Nasenspray, basierend auf dem Cox-Modell, betrug 0,49, was darauf hinweist, dass Patienten, die mit Esketamin plus einem oralen Antidepressivum behandelt wurden, ein 51% geringeres Rezidivrisiko hatten.
Basierend auf einem gewichteten Kombinations-Log-Rank-Test war der Unterschied zwischen den Gruppen für die Zeit bis zum Rückfall klinisch und statistisch signifikant (zweiseitig p=0,003).
Sekundärer Wirksamkeitsendpunkt
Eine zweite Gruppe von Patienten in der Erhaltungsphase dieser Studie wurde ebenfalls untersucht. Dies waren Patienten, die die Kriterien für ein stabiles Ansprechen erfüllten (d.h. = 50% Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert in den letzten 2 Wochen der ersten 16-wöchigen Behandlungsphase), aber die die Kriterien für eine stabile Remission nicht erfüllten.
Beim sekundären Wirksamkeitsendpunkt, Zeit bis zum Rückfall bei Patienten mit stabilem Ansprechen (aber ohne Remission), waren 16 (25,8%) Patienten in der Esketamin-Nasenspray plus oralem Antidepressivum Gruppe und 34 (57,6%) Patienten in der oralen Antidepressivum plus Placebo-Nasenspray-Gruppe rückfällig geworden.
Hazard Ratio von Esketamin-Nasenspray plus einem oralen Antidepressivum im Vergleich zu einem oralen Antidepressivum plus Placebo-Nasenspray basierend auf dem Cox-Modell betrug 0,30, was darauf hinweist, dass Patienten, die mit Esketamin plus einem oralen Antidepressivum behandelt wurden, ein um 70% reduziertes Rückfallrisiko hatten.
Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen für die Zeit bis zum Rezidiv war klinisch und statistisch signifikant (p<0,001) unter Verwendung eines zweiseitigen Log-Rank-Tests.
Nebenwirkungen
Die fünf am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei den mit Esketamin behandelten Patienten (5% oder mehr) während der Erhaltungsphase waren vorübergehende Beeinträchtigungen des Geschmacks, Schwindel, Dissoziation, Schläfrigkeit und Schwindel.
Eine Langzeitsicherheitsstudie mit dem Wirkstoff-Nasenspray zeigte, dass bei Erwachsenen mit behandlungsresistenter Depression, Esketamin und ein orales Antidepressivum im Allgemeinen gut vertragen wurde, ohne dass neue Sicherheitssignale nach wiederholter Langzeitdosierung bis zu einem Jahr (52 Wochen) auftraten.
Das Sicherheitsprofil von Esketamin war ähnlich wie in früheren Kurzzeitstudien der Phasen 2 und 3 bei Patienten mit therapieresistenten depressiven Störungen.
Die Daten aus dieser Open-Label-Studie zeigten auch, dass die Behandlung mit Esketamin-Nasenspray und einem oralen Antidepressivum bis zu 52 Wochen lang mit einer nachhaltigen Verbesserung der depressiven Symptome verbunden waren.
Die häufigsten Nebenwirkungen (10 oder mehr Prozent der Patienten) waren
- Benommenheitsgefühle (32,9%),
- Dissoziation (27,4%),
- Übelkeit (25,1%),
- Kopfschmerzen (24,9%),
- Schläfrigkeit (16,7%),
- vorübergehende Geschmacksbeeinträchtigung (11,8%),
- Hypoästhesie verminderter Tastsinn (11,8%),
- Vertigo (11,0%),
- Erbrechen (10,8%) und
- Virusinfektion der oberen Atemwege (10,2%).
Ergebnisse der Langzeitsicherheitsstudie
Dabei handelte es sich um eine Phase-3-Studie, in der 802 erwachsene Patienten (≥ 18 Jahre) direkt aufgenommen oder aus einer anderen Phase-3-Studie mit älteren Patienten (≥ 65 Jahre) transferiert wurden.
Die Studie bestand aus vier Phasen: Screeningphase (4 Wochen); Open-Label-Induktionsphase (4 Wochen); Erhaltungsphase (48 Wochen); Follow-up-Phase (4 Wochen).
Die Patienten erhielten Esketamin-Nasenspray (28 mg nur bei älteren Patienten, 56 mg oder 84 mg) plus ein orales Antidepressivum mit wiederholter, intermittierender Dosierung für bis zu einem Jahr. Die Sicherheit der Patienten und die depressiven Symptome wurden während der gesamten Studie bewertet und überwacht.
Primäre Sicherheitsendpunkte
Die häufigsten Nebenwirkungen während der Behandlungsphasen waren: s. hier. 55 (6,9%) Patienten erlebten 68 schwerwiegende behandlungsbedingte Nebenwirkungen. Davon wurden fünf schwerwiegende behandlungsbedingte Nebenwirkungen bei vier Probanden vom Prüfer als Esketamin-Nasenspray-assoziiert beurteilt.
Es gab zwei Todesfälle, bei denen der Prüfer feststellte, dass sie nichts mit dem Nasenspray oder oralen Antidepressiva zu tun hatten.
Labortests, körperliche Untersuchung und Nasenverträglichkeit zeigten keine klinischen Tendenzen bei Patienten, die bis zu 52 Wochen lang mit Esketamin-Nasenspray behandelt wurden.
Es wurden keine klinisch bedeutsamen Veränderungen bei den kognitiven Funktionen festgestellt.
Es wurden keine Fälle von interstitieller oder ulzerativer Blasenentzündung berichtet.
Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte
Aufgrund des Open-Label-Designs war diese Studie nicht geeignet, die Wirksamkeit von Esketamin formal zu bewerten. Jedoch schien der nasal verabreichte Wirkstoff eine Verbesserung bei den Depressionssymptomen für bis 52 Wochen bei Patienten mit behandlungsresistenter Depression zu unterstützen.
Die durchschnittliche Veränderung der MADRS-Gesamtpunktzahl von der Basislinie der Einleitung bis zum vierwöchigen Endpunkt betrug -16,4 (8,76) und von der nachfolgenden Erhaltungssbasislinie zum Endpunkt 0,3 (8,12).
Am Endpunkt der Einleitungsphase (Tag 28) betrug die Ansprechrate (Prozentsatz der Patienten mit ≤50% Reduktion des MADRS-Gesamtergebnisses) 78,4% und die Remissionsrate (Prozentsatz der Patienten mit MADRS-Gesamtergebnis ≤12) 47,2%.
Von denjenigen, die auf die Behandlung ansprachen und in die Erhaltungsphase gingen, waren 76,5% Responder und 58,2% Remitter am 52-Wochen-Endpunkt.
Ergebnisse der Kurzzeitstudie mit Erwachsenen mit behandlungsresistenter Depression
In der Phase-3-Studie mit Erwachsenen mit therapieresistenter Depression bekamen die Patienten randomisiert eine flexible Dosis Esketamin-Nasenspray (56 oder 84 mg) zusätzlich zu einem neu initiierten oralen Antidepressivum oder Placebo-Nasenspray zu einem neu initiierten oralen Antidepressivum.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt, Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in der Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), zeigte eine statistisch signifikante klinische Verbesserung der depressiven Symptome für Esketamin-Nasenspray plus ein orales Antidepressivum am Tag 28 (Least Squares Mean Difference Standard Error [SE] vs. Placebo-Nasenspray plus ein neu initiiertes orales AD: -4,0 [1,69]; einseitig p=0,01).
Sekundäre und weitere Wirksamkeitsendpunkte
Der erste wichtige sekundäre Endpunkt (Beginn des klinischen Ansprechens 24 Stunden nach der Einnahme, die bis zum 28. Tag andauert) begünstigte das Nasenspray Esketamin plus ein orales Antidepressivum vs. Placebo-Nasenspray plus ein orales Antidepressivum, erreichte jedoch nicht die statistische Signifikanz.
Die Ansprechrate war mit 69,3% (70/101) in der Esketamin-Gruppe gegenüber 52,0% (52/100) in der oralen Antidepressivum- und Nasenspray-Placebo-Gruppe nach 28 Tagen bemerkenswert (Ansprechen definiert als ≥ 50% Verbesserung des MADRS-Scores gegenüber dem Ausgangswert).
Die Remissionsrate (definiert als MADRS-Gesamtpunktzahl ≤12) betrug am 28. Tag 52,5% (53/101) für die Esketamin plus orales Antidepressivum Gruppe bzw. 31,0% (31/100) für die orales Antidepressivum plus Nasenspray Placebogruppe.
Sicherheitsergebnisse
Die häufigsten Nebenwirkungen (>10% der Patienten) in der Esketamin-Gruppe waren vorübergehend beeinträchtigter Geschmackssinn, Übelkeit, Benommenheitsgefühle, Schwindel, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, kurzlebige Wahrnehmungsveränderungen, verschwommenes Sehen, Parästhesie (Kribbeln) und Angst.
Die häufigsten Nebenwirkungen (>10% der Patienten) in der Placebogruppe waren vorübergehende Geschmacksstörungen und Kopfschmerzen.
Ergebnisse der Kurzzeitstudie bei älteren Patienten mit therapieresistenter Depression
Janssen führte eine separate Phase-3-Studie bei älteren Patienten mit therapieresistenter Depression durch. Ältere Menschen mit schweren depressiven Störungen sind schwer zu behandeln und haben oft Komorbiditäten und langjährige Depressionen.
Um die Verträglichkeit zu verbessern, erhielten die Patienten eine geringere Anfangsdosis Esketamin-Nasenspray (28 mg) neben einem neu eingeführten oralen Antidepressivum, gefolgt von einer flexiblen Dosierung von 28 mg, 56 mg oder 84 mg Esketamin-Nasenspray. Im Vergleichsarm erhielten die Patienten Placebo-Nasenspray neben einem neu eingeführten oralen Antidepressivum.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt
Obwohl die statistische Signifikanz für den primären Endpunkt für die gesamte untersuchte Patientenpopulation knapp verfehlt wurde, begünstigten die Ergebnisse das Esketamin-Nasenspray plus eine neu initiierte orale Antidepressivum-Gruppe (mediane unvoreingenommene Schätzung der Differenz im MADRS-Score von Baseline bis Tag 28 im Vergleich zu Placebo-Nasenspray plus ein neu initiiertes orales Antidepressivum: -3,6; einseitig p=0,029).
Die Sicherheitsergebnisse stimmen mit früheren Studien zum Wirkstoff bei jüngeren Erwachsenen überein.
© arznei-news.de – Quellenangabe: Jansen
Studie belegt Wirksamkeit des neuen schnell wirkenden Antidepressivums Esketamin-Nasensprays
21.05.2019 Die doppelblinde, aktiv kontrollierte Phase-3-Studie wurde von August 2015 bis Juni 2017 in 39 ambulanten Zentren durchgeführt und umfasste fast 200 Erwachsene mit mittelschwerer bis schwerer Depression, die zuvor auf mindestens zwei Antidepressiva nicht angesprochen hatten.
Die Teilnehmer wurden zufällig einer von zwei Gruppen zugeordnet. Eine Gruppe wurde von ihrer derzeitigen Behandlung auf Esketamin-Nasenspray (56 oder 84 mg zweimal wöchentlich) plus ein neu eingeleitetes Antidepressivum (Duloxetin, Escitalopram, Sertralin oder Venlafaxin mit verzögerter Freisetzung) umgestellt.
Wirksamkeit
Die andere Gruppe wurde von ihrer derzeitigen Behandlung auf ein Placebo-Nasenspray in Kombination mit einem neuen Antidepressivum umgestellt. Die Verbesserung der Depression unter denjenigen in der Esketamin-Gruppe war signifikant größer als die der Placebogruppe am Tag 28. Ähnliche Verbesserungen waren zu früheren Zeitpunkten zu beobachten.
Nicht nur war die begleitende Esketamintherapie wirksam, die Verbesserung war innerhalb der ersten 24 Stunden sichtbar, sagten die Forscher.
Unerwünschte Ereignisse (Nebenwirkungen)
Unerwünschte Ereignisse (Nebenwirkungen) in der Esketamin-Gruppe traten in der Regel kurz nach der Einnahme des Medikaments auf und lösten sich bis 1,5 Stunden später auf, während die Patienten in der Klinik waren.
Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehörten Dissoziation, Übelkeit, Schwindel, Dysgeusie (Beeinträchtigung des Geschmacksempfindens) und Schwindel. Sieben Prozent der Patienten in der Esketamin-Gruppe brachen die Studie wegen Nebenwirkungen ab, schreiben die Studienautoren um Vanina Popova.
© arznei-news.de – Quellenangabe: American Journal of Psychiatry – DOI: 10.1176/appi.ajp.2019.19020172