Die ATR-Hemmung durch Gartisertib verstärkt den Zelltod und wirkt synergetisch mit Temozolomid und Bestrahlung bei von Patienten stammenden Glioblastom-Zelllinien
18.01.2024 Glioblastomzellen können die DNA-schädigenden Wirkungen von Temozolomid (TMZ) und Strahlentherapie (RT) durch den Mechanismus der DNA-Schadensreaktion (DDR) begrenzen, der den Zellzyklusstillstand und DNA-Reparaturwege aktiviert. Das Ataxia-telangiectasia and Rad3-Related Protein (ATR) spielt eine zentrale Rolle bei der Erkennung von durch Chemotherapie und Bestrahlung induzierten DNA-Schäden, die eine nachgeschaltete DDR-Aktivierung bewirken.
In dieser neuen in Oncotarget veröffentlichten Studie untersuchten die Forscher Mathew Lozinski, Nikola A. Bowden, Moira C. Graves, Michael Fay, Bryan W. Day, Brett W. Stringer und Paul A. Tooney von der University of Newcastle, dem Hunter Medical Research Institute, GenesisCare, dem QIMR Berghofer Medical Research Institute und der Griffith University die Aktivität des ATR-Inhibitors Gartisertib allein und in Kombination mit Temozolomid und/oder RT in mehreren von Patienten stammenden Glioblastom-Zelllinien.
„Anhand eines Panels von 12 von Patienten stammenden Glioblastom-Zelllinien untersuchten wir die chemo- und radiosensibilisierende Wirkung von Gartisertib, einem potenten und selektiven ATR-Inhibitor, der in einer klinischen Studie der Phase 1 für Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren (NCT02278250) untersucht wurde“, erklären die Forscher.
Das Team zeigte, dass Gartisertib allein die Zelllebensfähigkeit von Glioblastom-Zelllinien stark reduzierte, wobei die Sensitivität mit der Häufigkeit von DDR-Mutationen und einer stärkeren Expression des G2-Zellzyklus-Signalwegs zusammenhing. Die ATR-Hemmung verstärkte den Zelltod in Kombination mit TMZ und RT signifikant und zeigte eine höhere Synergie als die Behandlung mit TMZ+RT. MGMT-Promotor unmethylierte und TMZ+RT-resistente Glioblastomzellen waren ebenfalls sensitiver gegenüber Gartisertib. Die Analyse der Genexpression von mit Gartisertib behandelten Glioblastomzellen ergab eine Hochregulierung der mit dem angeborenen Immunsystem verbundenen Signalwege.
„Insgesamt identifiziert diese Studie die ATR-Hemmung als eine Strategie zur Verbesserung der DNA-schädigenden Fähigkeit der Standardbehandlung des Glioblastoms und liefert gleichzeitig vorläufige Hinweise darauf, dass die ATR-Hemmung eine Gensignatur des angeborenen Immunsystems hervorruft, die weitere Untersuchungen rechtfertigt“, so die Forscher abschließend.
© arznei-news.de – Quellenangabe: Oncotarget (2024). DOI: 10.18632/oncotarget.28551