Larotrectinib

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Krebsbehandlung: Bayer und Loxo Onkologie entwickeln zusammen LOXO-101

15.11.2017 Bayer ist eine exklusive globale Kooperation mit Loxo Oncology zur Entwicklung und Vermarktung von Larotrectinib (LOXO-101; Handelsname Vitrakvi) und LOXO-195 eingegangen.

Beide Substanzen werden in globalen Studien zur Behandlung von Patienten mit Krebserkrankungen untersucht, die Tropomyosin-Rezeptorkinase- (TRK)-Genfusionen aufweisen, bei denen es sich um genetische Veränderungen über ein breites Spektrum von Tumoren mit unkontrollierter TRK-Signalübertragung und Tumorwachstum handelt.

Wirkstoff

Larotrectinib (LOXO-101) ist ein oral zu verabreichender und selektiver neuer Wirkstoff in der klinischen Entwicklung für die Behandlung von Patienten mit einer Reihe von Krebserkrankungen, die Anomalien im Zusammenhang mit den Tropomyosin-Rezeptorkinasen aufweisen.

Chemische Strukturformel

Immer mehr Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass die NTRK-Gene, die für TRK kodieren, abnormal mit anderen Genen fusioniert sein können, was zu Wachstumssignalen führt, die an vielen Stellen des Körpers zu Krebs führen können.

Gesamtansprechrate

In einer Analyse von 55 RECIST-evaluable TRK Fusion erwachsenen und pädiatrischen Patienten zeigte Larotrectinib eine unabhängig überprüfte Gesamtansprechrate (ORR) von 75 Prozent und eine 80 Prozent ORR bei vielen verschiedenen Formen von soliden Tumoren.

Larotrectinib erhielt in den USA die Orphan Drug Zulassung für die Behandlung von soliden Tumoren mit NTRK-Fusionsproteinen und in Europa für Weichteilsarkome.

Zusätzlich bewilligte die FDA Larotrectinib Breakthrough-Therapiestatus für die Behandlung von nicht resezierbaren oder metastasierten soliden Tumoren mit NTRK-Fusionsproteinen bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten, die eine systemische Therapie benötigen und deren Krankheit entweder nach einer vorherigen Behandlung weiter fortgeschritten ist oder die keine akzeptablen alternativen Behandlungsmöglichkeiten haben.
© arznei-news.de – Quelle: Bayer, Nov. 2017

Kinase-Hemmer zeigt anhaltende Anti-Tumor-Fähigkeiten

22.02.2018 Drei gleichzeitige Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien des Medikaments Larotrectinib zeigen eine Gesamtansprechrate von 75 Prozent für Patienten im Alter von vier Monaten bis 76 Jahren mit 17 verschiedenen Krebsdiagnosen.

Alle Patienten hatten Tumoren mit Tropomyosin-Rezeptorkinase (TRK) Fusionen, Genmutationen, die TRK-Gene einschalten und so das Krebswachstum ermöglichen. Die im New England Journal of Medicine veröffentlichten Studien deuten darauf hin, dass Larotrectinib ein potenziell leistungsfähiger neuer Behandlungsansatz für die rund 5.000 Patienten mit diesen Krebsformen ist, schreiben Dr. Alexander Drilon vom Weill Cornell Medical College und Kollegen.

Die drei klinischen Studien suchten nach TRK-Fusionsgenen bei Patienten, deren Krebserkrankungen nach der Standardbehandlung fortgeschritten waren (eine Phase 1-Studie mit Erwachsenen, eine Phase 1-2-Studie mit Kindern und eine Phase 2-Studie mit Jugendlichen und Erwachsenen). Insgesamt 55 Patienten wurden positiv auf TRK-Fusion getestet und mit Larotrectinib behandelt.

Die Gesamtansprechrate lag bei 75 Prozent (44 von 55 Patienten). Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 9,4 Monaten waren 86 Prozent der Patienten mit einem Ansprechen (38 von 44 Patienten) weiterbehandelt oder einer Operation unterzogen worden, die als kurativ eingestuft wurde. Kein Patient hat die Behandlung wegen unerwünschter Nebenwirkungen abgebrochen.

Larotrectinib gehört zu einer Klasse von Medikamenten, die als Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) bekannt sind und die Aktivität der Target-Gene blockieren. Zuvor zugelassene TKI einschließlich Crizotinib und Alectinib hemmen die Wirkung der onkogenen Gene ALK und ROS1. Larotrectinib verwendet eine ähnliche Strategie, um das Gen TRK zu hemmen, das während der frühen embryonalen Entwicklung aktiv ist und in adulten Zellen stumm bleiben soll, kann aber durch Fusion mit Partnergenen fehlerhaft reaktiviert werden.
© arznei-news.de – Quelle: New England Journal of Medicine; http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1714448; Feb. 2018

Solide Tumoren mit einem NTRK-Fusionsprotein: FDA-Zulassung für Vitrakvi

27.11.2018 Vitrakvi (Larotrectinib) wurde im beschleunigten Zulassungsverfahren für erwachsene und pädiatrische Patienten von der FDA genehmigt, deren Krebserkrankungen ein spezifisches genetisches Merkmal (Biomarker) aufweisen.

Vitrakvi ist für die Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren indiziert, die eine neurotrophische Rezeptor-Tyrosinkinase-(NTRK)-Genfusion ohne bekannte erworbene Resistenzmutation aufweisen, metastatisch sind oder bei denen eine chirurgische Resektion wahrscheinlich zu einer schweren Morbidität führen würde, und die nicht zufriedenstellend alternativ behandelt werden können, oder bei denen die Erkrankung nach der Behandlung fortschritt.

Wirksamkeit, Ansprechen

Die Wirksamkeit von Larotrectinib wurde in drei klinischen Studien untersucht, an denen 55 pädiatrische und erwachsene Patienten mit soliden Tumoren teilnahmen, die eine identifizierte NTRK-Genfusion ohne Resistenzmutation hatten und auf die die weiteren Bedingungen (s.o.) zutrafen.

Larotrectinib zeigte eine Gesamtansprechrate von 75 Prozent über verschiedene Arten von soliden Tumoren hinweg. Dieses Ansprechen war anhaltend, wobei 73 Prozent der Responder mindestens sechs Monate ansprachen, und bei 39 Prozent der Responder hielt das Ansprechen ein Jahr oder länger an. Beispiele für Tumorarten mit einer NTRK-Fusion, die auf Larotrektinib ansprachen, sind: Weichteilsarkome, Speicheldrüsenkrebs, infantiles Fibrosarkom, Schilddrüsenkrebs und Lungenkrebs.

Häufige mögliche Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen, die von Patienten berichtet wurden, die Larotrectinib in klinischen Studien erhielten, waren:

Müdigkeit, Übelkeit, Husten, Verstopfung, Durchfall, Schwindel, Erbrechen und erhöhte AST- und ALT-Enzym-Blutwerte in der Leber.

Gesundheitsdienstleistern wird empfohlen, die Lebertests ALT und AST alle zwei Wochen während des ersten Behandlungsmonats zu überwachen, dann monatlich und nach klinischer Indikation.

Schwangerschaft, Stillen

Frauen, die schwanger sind oder stillen, sollten Larotrectinib nicht einnehmen, da es einem sich entwickelnden Fötus oder Neugeborenen schaden kann.

Die Patienten sollten Anzeichen von neurologischen Reaktionen wie Schwindel melden.
© arznei-news.de – Quellenangabe: FDA

ESMO Virtual Congress 2020: Neue Daten untermauern das starke klinische Profil von Larotrectinib für Patienten aller Altersgruppen mit TRK-Fusionskrebs einschließlich Lungen- und Schilddrüsentumoren

20.09.2020 Aktualisierte klinische Daten für Vitrakvi (Wirkstoff Larotrectinib) untermauern die konsistente und langfristige Wirksamkeit sowie ein günstiges Sicherheitsprofil für den Präzisions-Onkologie-Wirkstoff in einem integrierten Datensatz von 175 erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Tropomyosin-Rezeptor-Kinase (TRK)-Fusionskrebs, berichtet Bayer.

Darüber hinaus unterstreichen neue tumortypspezifische Subanalysen bei Patienten mit Lungen- und Schilddrüsenkrebs das dauerhafte Ansprechen und zeigen gleichzeitig ein günstiges Sicherheitsprofil. Diese Ergebnisse wurden auf dem ESMO Virtual Congress 2020 präsentiert.

Integrierter Datensatz von Erwachsenen und Kindern

In einem erweiterten Datensatz mit einer längeren Nachbeobachtung (Cut-off 15. Juli 2019) von 175 Patienten (116 Erwachsene und 59 Kinder) mit TRK-Fusionskrebs zeigte Larotrectinib eine konsistente Gesamtansprechrate (ORR) von 78% (95% CI 71-84), mit 19% vollständigem Ansprechen, 59% Teilansprechen, 13% mit stabiler Erkrankung und 7% mit progressiver Erkrankung. Die ORR bei 14 Patienten mit Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) betrug 71% (95% CI 42-92).

Die mediane Dauer des Ansprechens (DoR) war bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13,5 Monaten mit einer 12-monatigen DoR-Rate von 81% (95% CI 73-89) nicht bewertbar. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 36,8 Monate (95% CI 25,7-NE) nach einem medianen Follow-up von 13,8 Monaten, was im Vergleich zu früheren Analysen einen erweiterten Nutzen für die Patienten zeigte.

Die mediane Gesamtüberlebenszeit (OS) wurde nach 15,3 Monaten Nachbeobachtung nicht erreicht; die geschätzte mediane OS-Rate nach 12 Monaten lag bei 90% (95% CI 85-95) und die geschätzte OS-Rate nach 24 Monaten bei 83% (95% CI 75-90). Zum Zeitpunkt des Daten-Cut-off befanden sich 100 Patienten (57%) noch in Behandlung und 32 Patienten (18%) setzten die Behandlung nach der Progression fort.

In der erweiterten Sicherheitspopulation von 279 Patienten, von denen 34 Patienten mehr als 24 Monate lang mit Larotrectinib behandelt wurden, waren unerwünschte Ereignisse (AE) hauptsächlich von Grad 1 und 2, und es wurden keine neuen Sicherheitssignale gemeldet.

Bei 5% (15/279) der Patienten wurden schwerwiegende, mit Larotrectinib zusammenhängende AE berichtet; die häufigsten schwerwiegenden Ereignisse des Grades 3/4 waren erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase und Übelkeit (jeweils n=2).

Vitrakvi bei Lungen- und Schilddrüsenkrebs

In einer Subanalyse von 14 erwachsenen, stark vorbehandelten Patienten mit metastasierendem Lungenkrebs, die eine Genfusion der neurotrophen Tyrosinrezeptorkinase (NTRK) beherbergen, blieb die ORR im Vergleich zu früheren Analysen bei 71% (95% CI 42-92), mit einem zusätzlichen Jahr Nachbeobachtung, mit einem vollständigen Ansprechen, 9 Teilansprechen, 3 mit stabilen Krankheiten und einem progressiven Krankheitsverlauf. Bei Patienten mit Hirnmetastasen (n=7) lag die ORR bei 57% (95% CI 18-90).

Bei einem medianen Follow-up von 12,9 Monaten war die mediane DoR nicht schätzbar (95% CI 5,6-NE Monate). Bei 12 Monaten lag die geschätzte DoR bei 88%. Bei einem medianen Follow-up von 14,6 Monaten wurde der Median des PFS nicht erreicht (95% CI 7,2-NE), und die geschätzte Rate des PFS bei 12 Monaten oder länger betrug 69%.

Bei einem medianen Follow-up von 12,6 Monaten wurde der Median der OS nicht erreicht (95% CI 17,2-NE), und 91% der Patienten waren nach 12 Monaten noch am Leben. Larotrectinib wurde für die Dauer der Behandlung (2,1 bis 39,6+ Monate) gut vertragen, wobei drei von sieben Patienten mit ZNS-Metastasen zum Zeitpunkt des Daten-Cut-offs noch in Behandlung waren. Die behandlungsbedingten Nebenwirkungen waren primär von Grad 1 und 2, was das langfristig günstige Sicherheitsprofil von Larotrectinib unterstützte.

In einer getrennten Analyse von 28 Erwachsenen und Kindern mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem TRK-Fusions-Schilddrüsenkrebs lag die ORR bei 75% (95% CI 55-89), mit 2 vollständigen Ansprechen und 19 Teilansprechen.

Bei Patienten mit anaplastischer Erkrankung (N=7), einer seltenen, aggressiven Unterform des Schilddrüsenkrebses, lag die ORR bei 29%. Bei Patienten mit differenzierter Histologie (n=21) lag die ORR bei 90%.

Bei allen vier Patienten mit ZNS-Metastasen zu Beginn der Studie zeigte sich ein partielles Ansprechen, von denen drei Patienten die Behandlung fortsetzen.

Während die mediane DoR bei einem medianen Follow-up von 10,2 Monaten nicht schätzbar war (95% CI 14,8-NE Monate), betrug die geschätzte DoR nach 12 Monaten 95% (95% CI 85-100).

Das mediane PFS war bei einem medianen Follow-up von 12,8 Monaten nicht abschätzbar (95% CI 16,6-NE Monate); das durchschnittliche PFS betrug 81% (95% CI 67-96) nach 12 Monaten und 70% (95% CI 45-94) nach 18 Monaten.

Die mediane OS betrug 27,8 Monate (95% CI 16,7-NE) bei einer durchschnittlichen OS-Zeit von 92% (95% CI 82-100) nach 12 Monaten.

Bei Patienten mit anaplastischem Schilddrüsenkrebs lag der Median des OS bei 14,1 Monaten (95% CI 2,6-NE); bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkrebs wurde der Median des OS nicht erreicht.

Die Nebenwirkungen waren meist Grad 1 und 2, ein weiterer Beleg für die Sicherheit und Verträglichkeit von Vitrakvi, schreibt das Unternehmen.

Die Daten für den integrierten Datensatz wurden aus drei klinischen Studien zu Larotrektinib (NCT02122913, NCT02576431 und NCT02637687) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit TRK-Fusionskrebs gepoolt. Die Daten aus den Untergruppen Lungen- und Schilddrüsenkrebs wurden aus zwei klinischen Studien mit Larotrektinib gepoolt (NCT02122913 und NCT02576431).
© arznei-news.de – Quellenangabe: Bayer.



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