Sicherheit und Wirksamkeit von Leriglitazon zur Prävention des Fortschreitens der Krankheit bei Männern mit Adrenomyeloneuropathie (ADVANCE)
20.01.2023 Prof. Fanny Mochel (AP-HP, Universität Sorbonne) am Pariser Institut für Gehirnforschung hat in Zusammenarbeit mit klinischen Forscherteams in acht Ländern und dem spanischen Biotech-Unternehmen Minoryx Therapeutics die schützende Wirkung von Leriglitazon beim Fortschreiten der Adrenoleukodystrophie nachgewiesen – einer seltenen genetischen Erkrankung, bei der die weiße Substanz des zentralen Nervensystems geschädigt wird. Die Ergebnisse wurden in The Lancet Neurology veröffentlicht.
Für die meisten seltenen neurodegenerativen Erkrankungen gibt es keine wirksamen Behandlungsmöglichkeiten. Dies gilt auch für die X-chromosomale Adrenoleukodystrophie (oder X-ALD), eine Erbkrankheit, die bei 6 bis 8 von 100.000 Geburten auftritt. Sie ist gekennzeichnet durch eine übermäßige Anhäufung von sehr langkettigen Fettsäuren in verschiedenen Geweben, insbesondere im Gehirn, im Rückenmark und in den Nebennieren.
Im Erwachsenenalter kommt es bei diesen Patienten zu einer Degeneration des Rückenmarks. Infolgedessen entwickeln sie häufig eine Adrenomyeloneuropathie (AMN), die zu chronischen, schwächenden Symptomen wie Steifheit der unteren Gliedmaßen und Gleichgewichtsstörungen führt, die das Risiko von Stürzen erhöhen. Darüber hinaus treten häufig Symptome beim Wasserlassen auf.
Änderung des Krankheitsverlaufs mit dem PPAR-Gamma-Agonist Leriglitazon
Die Krankheit ist fortschreitend, und da sie mit einer Mutation auf dem X-Geschlechtschromosom verbunden ist, betreffen die schwersten Formen vor allem Männer. Man schätzt, dass ein Drittel der Jungen und mehr als die Hälfte der erwachsenen Männer, die von AMN betroffen sind, auch eine aggressive Entzündung des Gehirns, die sogenannte zerebrale Adrenoleukodystrophie (cALD), entwickeln, bei der die Myelinscheiden, die die Fortsätze der Neuronen umgeben, angegriffen werden. Der Fluss der Nervenimpulse wird gestört und führt zu einem raschen kognitiven und motorischen Abbau, der innerhalb weniger Jahre tödlich sein kann.
Die Kontrolle der Entzündung scheint ein Weg zu sein, um die Entwicklung der Krankheit zu verlangsamen und die Symptome zu verringern, da es derzeit keine pharmakologische Behandlung gibt.
In der randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten ADVANCE-Studie untersuchten die Forscher zwei Jahre lang 116 erwachsene männliche Patienten mit klinischen Anzeichen einer Adrenomyeloneuropathie, um die Wirksamkeit eines neuen, von der spanischen Biotech-Firma Minoryx Therapeutics entwickelten Medikaments zu testen: Leriglitazon. Dieses Molekül, ein PPAR-Gamma-Agonist, der in das Gehirn eindringen kann, reguliert die Expression von Genen, die zu der mit der Krankheit verbundenen Neuroinflammation und Neurodegeneration beitragen.
Ergebnisse der ADVANCE-Phase II/III Studie
Am Ende der ADVANCE-Phase II/III Studie stellten die Forscher fest, dass die tägliche Einnahme von Leriglitazon das Fortschreiten bestimmter Schlüsselsymptome – wie z. B. Gangstörungen – reduzierte – und bemerkenswerterweise auch das Risiko für cALD, die akute zerebrale Form der Krankheit, die mit vorzeitigem Tod verbunden ist. Nur die Probanden in der Placebogruppe entwickelten cALD, was auf eine schützende Wirkung des Arzneimittels hindeutet.
Außerdem verursachte die tägliche Einnahme von Leriglitazon nur mäßige Nebenwirkungen – hauptsächlich Gewichtszunahme und oberflächliche Ödeme. Dieses Sicherheitsprofil ist daher geeignet, die Therapietreue zu fördern.
Die Studie befindet sich nun in einer Erweiterungsphase, um die Fähigkeit des Wirkstoffs zu bestätigen, die Entwicklung der Krankheit zu verzögern. Darüber hinaus behandelt das Team von Mochel ein Dutzend Erwachsene mit cALD auf „compassionate basis“ und hat bei diesen Patienten eine Stabilisierung, manchmal sogar eine Rückbildung der Hirnläsionen beobachtet.
Angesichts dieser sehr ermutigenden Ergebnisse wurde bei der Europäischen Arzneimittelagentur ein Antrag auf Marktzulassung von Leriglitazon für die Behandlung erwachsener männlicher Patienten mit X-chromosomaler Adrenoleukodystrophie eingereicht.
Auf der Grundlage der Ergebnisse der ADVANCE-Studie wird Leriglitazon für andere Indikationen geprüft, bei denen es wahrscheinlich auf die Neuroinflammation wirkt, wie z. B. bei anderen Formen von Leukodystrophien.
© arznei-news.de – Quellenangabe: The Lancet Neurology (2023). DOI: 10.1016/S1474-4422(22)00495-1