Rückbildung der Fibrose bei 50 % der mit Fazirsiran behandelten Patienten beobachtet
09.01.2023 Takeda und Arrowhead Pharmaceuticals haben die ersten Ergebnisse der klinischen Phase-2-Studie SEQUOIA mit dem Wirkstoff Fazirsiran (TAK-999/ARO-AAT) zur Behandlung von Lebererkrankungen im Zusammenhang mit Alpha-1-Antitrypsinmangel (AATD-LD) veröffentlicht.
Die Unternehmen gaben auch einen Überblick über eine Phase-3-Studie, die von Takeda und Arrowhead gemeinsam entwickelt wurde und von Takeda durchgeführt werden wird. Weitere Ergebnisse der SEQUOIA-Studie sollen auf einer künftigen medizinischen Tagung vorgestellt und zur Veröffentlichung eingereicht werden.
Wichtige SEQUOIA-Ergebnisse
Bei Patienten, die 25 mg, 100 mg oder 200 mg Fazirsiran erhielten und bei denen zu Beginn der Behandlung eine Fibrose vorlag (n=16), zeigte sich in Woche 48 eine dosisabhängige mittlere Verringerung der Konzentration des mutierten Alpha-1-Antitrypsin-Proteins (Z-AAT) im Serum um 74%, 89% bzw. 94%. Alle drei Dosen führten zu einer drastischen Verringerung des gesamten Z-AAT in der Leber mit einer mittleren Verringerung von 94 % bei der Leberbiopsie der Post-Basislinie. Darüber hinaus verringerte sich die PAS-D-Belastung, ein histologisches Maß für die Z-AAT-Akkumulation, bei der Leberbiopsie nach der Baseline-Behandlung von durchschnittlich 5,9 auf durchschnittlich 2,3. Eine Verbesserung der portalen Entzündung wurde bei 42 % der Patienten beobachtet, während nur bei 7 % eine Verschlechterung eintrat. Schließlich erreichten 50 % der Patienten eine Verbesserung der Fibrose um mindestens einen Punkt nach METAVIR-Stadium.
Im Gegensatz dazu wurden in Woche 48 bei Patienten, die Placebo erhielten und eine Ausgangsfibrose aufwiesen (n=9), keine bedeutsamen Veränderungen des Serum-Z-AAT, ein Anstieg des Leber-Z-AAT um 26%, keine bedeutsame Veränderung der PAS-D-Belastung, bei keinem Placebo-Patienten eine Verbesserung der portalen Entzündung und bei 44% eine Verschlechterung erreichten, und bei 22% der Placebo-Patienten kam es zu einer Verschlechterung und bei 38% zu einer Verbesserung der Fibrose bei der Postbaseline-Leberbiopsie. Dieses Ergebnis unterstreicht die bekannte Variabilität bei der histologischen Fibrosebeurteilung, schreiben die Unternehmen. Bei einer größeren Stichprobengröße, wie in der geplanten Phase-3-Studie, könnte die Rate der Verbesserung bei den Placebo-Patienten näher an den Ergebnissen von Studien zum natürlichen Verlauf bei unbehandelten Patienten mit AATD-LD liegen.
Fazirsiran wurde gut vertragen, und die bisher gemeldeten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse hielten sich im Allgemeinen zwischen den Fazirsiran- und Placebogruppen die Waage. In keiner Studiengruppe traten unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen des Medikaments, zur Unterbrechung der Dosis oder zum vorzeitigen Abbruch der Studie führten. Im Vergleich zu Placebo wurden unter Fazirsiran über 1 Jahr keine dosisabhängigen oder klinisch bedeutsamen Veränderungen bei Lungenfunktionstests beobachtet.
Fortschritte bei der Phase-3-Studie zu Fazirsiran
In diesem Monat plant Takeda den Start von TAK-999-3001, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Fazirsiran bei der Behandlung von Alpha-1-Antitrypsin-Mangel-assoziierten Lebererkrankungen mit Fibrose im METAVIR-Stadium F2 bis F4. Ungefähr 160 Patienten werden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhalten entweder Fazirsiran oder Placebo. Der primäre Endpunkt dieser Studie ist ein Rückgang von mindestens einer Stufe der histologischen Fibrose gemäß METAVIR-Staging in der zentral abgelesenen Leberbiopsie in Woche 106 bei Patienten mit Fibrose im METAVIR-Stadium F2 und F3.
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