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Vepdegestrant bei Brustkrebs

Eine Gesamtansprechrate von 42% und ein medianes progressionsfreies Überleben von 11,1 Monaten bei stark vorbehandelten Patientinnen zeigen das Potenzial von Vepdegestrant in Kombination mit Palbociclib

Vepdegestrant bei Brustkrebs

06.12.2023 Arvinas und Pfizer haben klinische Daten zu Vepdegestrant (ARV-471, einem neuartigen oralen PROteolysis TArgeting Chimera (PROTAC®) Östrogenrezeptor (ER) Degrader) in Kombination mit Palbociclib (IBRANCE®) veröffentlicht.

Die Zwischenergebnisse der Phase-1b-Kombinationskohorte zeigen eine vielversprechende klinische Aktivität bei stark vorbehandelten Patientinnen mit einem Median von vier Therapielinien in verschiedenen Krankheitsstadien mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ER-positivem/humanem epidermalem Wachstumsfaktor 2 (HER2)-negativem (ER+/HER2-) Brustkrebs. Diese Daten werden im Rahmen einer Spotlight-Präsentation auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium 2023 (SABCS) vorgestellt.

Vepdegestrant

Vepdegestrant ist ein PROTAC® ER-Degrader, der direkt einen der natürlichen Proteinabbauprozesse der Zelle nutzt, um den Östrogenrezeptor gezielt zu bekämpfen und abzubauen. Vepdegestrant wird gemeinsam von Arvinas und Pfizer entwickelt und derzeit als Monotherapie in der Zweitlinienbehandlung in der laufenden Phase-3-Studie VERITAC-2 und in der Erstlinienbehandlung in Kombination mit Palbociclib in der laufenden Lead-in-Kohorte der Phase-3-Studie VERITAC-3 untersucht.

Vorbehaltlich zusätzlicher Daten und der Zustimmung der Zulassungsbehörden planen Arvinas und Pfizer, die Entwicklung von Vepdegestrant auf neue Kombinationen mit Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitoren (CDK-Inhibitoren) sowohl in der Erst- als auch in der Zweitlinienbehandlung auszuweiten. Die Unternehmen planen, eine neue Phase-3-Studie zur Zweitlinienbehandlung mit Vepdegestrant in Kombination mit Palbociclib und möglicherweise anderen CDK4/6-Inhibitoren sowie eine neue Phase-3-Studie zur Erstlinienbehandlung mit Vepdegestrant in Kombination mit dem neuartigen CDK4-Inhibitor von Pfizer (PF-07220060) durchzuführen.

Vepdegestrant + Palbociclib Phase-1b-Studie

In einer Spotlight-Präsentation wurden Interimsdaten aus der Phase-1b-Kohorte der First-in-Human (FIH)-Studie ARV-471-mBC-101 zur Bewertung von Vepdegestrant in Kombination mit Palbociclib (NCT04072952) vorgestellt, die die Sicherheit, Verträglichkeit und Anti-Tumor-Aktivität der Kombination bei 46 Patientinnen mit stark vorbehandeltem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ER+/HER2-Brustkrebs untersuchten. Zum Zeitpunkt der Datenerhebung (6. Juni 2023) hatten die Patientinnen im Median vier vorangegangene Therapien in allen Therapielinien erhalten (im Median drei in der metastasierten Situation); 87% waren zuvor mit einem Cyclin-abhängigen Kinase-4- und -6-Inhibitor (CDK4/6) behandelt worden; 80% waren zuvor mit Fulvestrant behandelt worden; und 76% waren zuvor mit einer Chemotherapie behandelt worden, davon 46% im metastasierten Setting.

Die Patientinnen wurden einmal täglich mit oralen Dosen von Vepdegestrant in einer Dosierung von 180 mg (n=2), der empfohlenen Phase-3-Dosis (RP3D) von 200 mg (n=21), 400 mg (n=3) oder 500 mg (n=20) plus 125 mg Palbociclib behandelt, das einmal täglich 21 Tage lang oral verabreicht wurde, gefolgt von sieben behandlungsfreien Tagen in 28-tägigen Zyklen.

Vepdegestrant in Kombination mit Palbociclib zeigte:

  • eine klinische Nutzenrate (CBR, definiert als die Rate des bestätigten vollständigen Ansprechens, teilweisen Ansprechens oder einer stabilen Erkrankung ≥ 24 Wochen) von 63% (95% CI: 47,5-76,8) bzw. 29/46 Patienten; in der RP3D von 200 mg (n=21) betrug die CBR 67% (95% CI: 43,0-85,4) bzw. 14/21 Patientinnen
  • CBR bei Patientinnen mit mutiertem ESR1: 72% (95% CI: 52,8-87,3) oder 21/29 Patientinnen; bei der RP3D von 200 mg (n=14) betrug die CBR 79% (95% CI: 49,2-95,3) oder 11/14 Patientinnen
  • CBR bei Patientinnen mit Wildtyp ESR1: 53% (95% CI: 26,6-78,7) oder 8/15 Patientinnen; bei der RP3D von 200 mg (n=7) betrug die CBR 43% (95% CI: 9,9 – 81,6) oder 3/7 Patientinnen
  • Eine objektive Ansprechrate (ORR) bei auswertbaren Patientinnen mit messbarer Erkrankung bei Studienbeginn (n=31) von 42% (95% CI: 24,5-60,9) oder 13/31 Patientinnen; bei der RP3D von 200 mg (n=15) betrug die ORR 53% (95% CI: 26,6-78,7)
  • ORR bei Patientinnen mit mutiertem ESR1: 47% (95% CI: 23,0-72,2) oder 8/17 Patientinnen
  • ORR in der RP3D von 200 mg (n=10): 60% (95 % KI: 26,2 – 87,8)
  • ORR bei Patientinnen mit Wildtyp-ESR1: 42% (95% CI: 15,2-72,3), oder 5/12 Patientinnen
  • ORR in der RP3D von 200 mg (n=5): 40% (95% KI: 26,6 – 78,7)
  • Medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 11,1 Monaten (95% CI: 8,2 – NE); 22 von 46 Patientinnen über alle Dosierungen hinweg hatten zum Zeitpunkt des Datenschnittes Progressionsereignisse
  • PFS bei Patientinnen mit mutiertem ESR1: 11,0 Monate (95% KI: 8,2-NE), 13 von 29 Patientinnen hatten zum Zeitpunkt des Datenstopps Progressionsereignisse
  • PFS bei Patientinnen mit Wildtyp-ESR1: 11,1 Monate (95% CI: 2,8-NE), 8 von 15 Patientinnen hatten Progressionsereignisse bis zum Datenschnittpunkt

Sicherheit, Nebenwirkungen

In einer Untersuchung der zirkulierenden Tumor-DNA (ctDNA) zeigte sich bei Patientinnen mit ESR1-Mutationen (n=22, die nach einem Behandlungszyklus für eine ctDNA-Analyse auswertbar waren) nach einem Behandlungszyklus eine mittlere Abnahme der ESR1-Mutanten-Allelfraktion um -96,8% (Bereich: -75,6% bis -100%).

Das Sicherheitsprofil von Vepdegestrant plus Palbociclib war mit Palbociclib-Dosisreduktionen und/oder -Unterbrechungen gemäß Protokoll, die mit den in der Fachinformation beschriebenen übereinstimmen, gut zu handhaben.

Neutropenie

Die primäre Toxizität im Zusammenhang mit der Kombination aus Vepdegestrant und Palbociclib war eine Neutropenie. Neutropenie des Grades 4 trat bei 8 von 21 Patientinnen (38 %) auf, die mit der RP3D von Vepdegestrant (200 mg) plus Palbociclib 125 mg behandelt wurden. Eine Neutropenie des Grades 3/4 trat bei 89 % aller Patientinnen auf. Neutropenien des Grades 4 traten häufiger auf, obwohl die Abbruchraten von Palbociclib und die Infektionsraten mit den historischen Palbociclib-Daten übereinstimmten.

Bei keinem der 46 Patientinnen, die mit der Kombination behandelt wurden, wurden Fälle von febriler Neutropenie gemeldet. Drei von 46 Patientinnen brachen die Behandlung mit Palbociclib aufgrund einer Neutropenie ab, darunter eine von 21 Patientinnen, die mit der RP3D-Kombination aus Vepdegestrant (200 mg) plus Palbociclib 125 mg behandelt wurden.

Die Mehrzahl der Neutropenie-Ereignisse des Grades 4 trat im ersten Behandlungszyklus auf, und das Auftreten von Neutropenie des Grades 3/4 nahm mit der Reduzierung der Palbociclib-Dosis ab, wie in der Fachinformation beschrieben. Das Sicherheitsprofil entsprach ansonsten dem Profil von Palbociclib und dem, was in anderen klinischen Studien zu Vepdegestrant beobachtet wurde.

Im Vergleich zu historischen pharmakokinetischen (PK) Daten wurde eine Zunahme der Palbociclib-Exposition (46% – 58%) beobachtet, wobei ähnliche Zunahmen bei Vepdegestrant 200 mg und 500 mg QD beobachtet wurden.

© arznei-news.de – Quellenangabe: Pfizer





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