Chemotherapie- / Zytostatika-Resistenz bei Leukämie

Chemotherapie schafft manchmal die Voraussetzungen für eine medikamentenresistente Leukämie bei Rezidiven

03.11.2019 Die Chemotherapie hat dazu beigetragen, den häufigsten Krebs im Kindesalter zu einem der am besten behandelbaren zu machen, aber Forscher haben Belege dafür gefunden, dass die Behandlung auch einige Patienten für ein Rezidiv (Rückfall) anfälliger machen kann.

Akute lymphatische Leukämie

Die in der Zeitschrift Blood veröffentlichten Ergebnisse zeigen, dass behandlungsbedingte Mutationen bei einigen Patienten, deren akute lymphatische Leukämie (ALL) wieder aufgetreten ist, eine Chemotherapieresistenz (auch Zytostatikaresistenz genannt) verursachen können.

Die Studie wurde mit 103 jungen ALL-Patienten durchgeführt, die einen Rückfall erlitten haben. Die meisten Patienten erlitten ein Rezidiv neun oder mehr Monate nach der Diagnose.

Die Analyse ergab, dass etwa 20% dieser Patienten bei einem Rückfall behandlungsbedingte Mutationen aufwiesen, einige davon im Zusammenhang mit Medikamentenresistenzen.

Die Mutationssignaturen waren spezifisch und therapiebezogen, da sie nur in den Genomen von rezidivierten ALL-Patienten vorhanden waren, nicht aber in anderen pädiatrischen oder erwachsenen Krebsgenomen, sagte Studienautor Jinghui Zhang vom St. Jude Children’s Research Hospital.

Mutationen / Mutationssignaturen

Die Forscher identifizierten rezidivspezifische erworbene Mutationen in 12 Genen, die an der Arzneimittelwirkung beteiligt sind, einschließlich FPGS, einem neuen, rezidivabhängigen Gen.

Die Analyse ergab auch zwei neue Mutationsmuster bzw. -signaturen. Die Wissenschaftler zeigten, dass Thiopurine eine der neuen Mutationssignaturen verursacht haben. Weitere Untersuchungen zeigten, dass die Mutationen zu einer Multidrug-Resistenz führten.

Arzneimittelresistenz und Zeitrahmen für Rückfälle

Der Zeitrahmen für den Rückfall von Patienten in dieser Studie und das Vorhandensein von rückfallspezifischen Mutationen in den 12 Genen, die an der Arzneimittelwirkung beteiligt waren, lieferten Aufschluss über die Ursache.

Die meisten Patienten (55 %) erlitten einen Rückfall neun bis 36 Monate nach der Diagnose, aber vor dem Ende der Behandlung. Diese Gruppe hatte die meisten rezidivspezifischen Mutationen in den 12 Medikamentenresistenzgenen, insbesondere im Vergleich zu Patienten, die früher ein Rezidiv aufwiesen.

Rückfall wahrscheinlich durch chemotherapieresistente Tumorzellen

Mathematische Modellierung, Mutationsanalyse und andere Belege zeigten, dass ein früherer Rückfall wahrscheinlich durch chemotherapieresistente Tumorzellen verursacht wurde, die bei der Diagnose vorhanden waren.

Die Studienautoren gingen von einen zweistufigen Prozess aus, um einen späteren Rückfall zu erklären. Das Modell schlug vor, dass ein Rückfall auftrat, wenn teilweise chemotherapieresistente Tumorzellen, die bei der Diagnose vorhanden waren, erworbene behandlungsbedingte Mutationen aufwiesen. Die jetzt medikamentenresistenten Zellen teilen sich und verursachen schließlich einen Rückfall.

Dies deutet darauf hin, dass Chemotherapieresistenz nicht unvermeidbar ist, sagt Yang. Sie kann durch Änderungen in der Dosierung oder den Zeitpunkt der Behandlung vermeidbar sein. Basierend auf den Ergebnissen, schreiben die Autoren, sollte Screening bei Rezidivpatienten auf Chemotherapieresistenz-Mutationen indiziert sein.
© arznei-news.de – Quellenangabe: Blood, 2019; DOI: 10.1182/blood.2019002220



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