JAK-Hemmung verstärkt die Immuntherapie mit Checkpoint-Blockern bei Patienten mit Hodgkin-Lymphom
30.06.2024 Checkpoint-Inhibitor-Therapien können als molekularer „brake release“ („Bremsenlöser“) für das Immunsystem betrachtet werden. Diese Medikamente beseitigen die Proteinbarrieren, die das Immunsystem daran hindern, Krebszellen im Körper zu erkennen und zu bekämpfen. Es gibt zwar mehrere Checkpoint-Inhibitoren, die für die Behandlung verschiedener Krebsarten zugelassen sind, aber viele Patienten sprechen nicht darauf an oder entwickeln eine Resistenz gegen die verfügbaren Therapien.
Ein Team von Scripps Research hat nun herausgefunden, dass Ruxolitinib ( ein zugelassenes Immunsuppressivum) die T-Zell-Reaktion verstärkt, wenn es zusammen mit Checkpoint-Inhibitoren eingesetzt wird – und so deren Wirksamkeit bei der Krebsbekämpfung erhöht. Diese in Science veröffentlichten Ergebnisse stützen sich auf eine klinische Studie der Phase I mit Patienten mit Hodgkin-Lymphom.
„Es gibt viele Aktivitäten bei der Entwicklung der nächsten Generation von Immuntherapien, und wir schauen über Therapeutika hinaus, die direkt auf T-Zellen abzielen“, sagt Co-Autor Dr. John Teijaro, Professor für Immunologie und Mikrobiologie bei Scripps Research.
T-Zellen und JAK-Enzyme
T-Zellen werden vom Immunsystem produziert, um Infektionen und auch Krebs zu bekämpfen. Die Patienten sprechen oft nicht mehr auf die Checkpoint-Immuntherapie an, wenn ihre T-Zellen zu schwinden beginnen. Dieses Phänomen – das als T-Zell-Erschöpfung bezeichnet wird – tritt auf, wenn die T-Zellen chronisch mit Krebszellen in Kontakt kommen. Auf der Grundlage der Ergebnisse früherer Arbeiten fragten sich Teijaro und sein Forscherteam, ob ein JAK-Inhibitor – wie Ruxolitinib – die T-Zell-Produktion steigern und gleichzeitig die Wirkung der Checkpoint-Inhibitoren verbessern könnte.
JAK-Enzyme sind wichtige Bestandteile des JAK/Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT)-Wegs – einer Kette von Interaktionen zwischen Zellen und Proteinen, die für die Entwicklung von Immunzellen wesentlich sind. Eine Fehlregulierung dieses Weges wird sowohl mit Entzündungen als auch mit Krebs in Verbindung gebracht. JAK-Inhibitoren schränken die Signale ein, von denen man annimmt, dass sie Entzündungen verursachen, was dazu führt, dass sich das Immunsystem „beruhigt“.
Ruxolitinib
Um herauszufinden, welche vorhandenen JAK-Inhibitoren die Funktion der erschöpften T-Zellen wiederherstellen könnten, wandten sich Teijaro und sein Team an ReFRAME, eine von Calibr-Skaggs erstellte Bibliothek zur Wiederverwendung von Medikamenten. Mit ReFRAME können Forscher schnell Tausende von bereits von der FDA zugelassenen Arzneimitteln durchsuchen und feststellen, ob sie auch zur Behandlung anderer schwerer Krankheiten geeignet sind. Mithilfe von ReFRAME identifizierten die Forscher Ruxolitinib als einen möglichen Kandidaten.
Auf der Grundlage von präklinischen Daten ging das Team eine Partnerschaft mit Dr. Veronika Bachanova von der University of Minnesota ein, die eine klinische Studie der Phase I mit 19 Patienten mit Hodgkin-Lymphom initiiert hatte, die auf Checkpoint-Inhibitoren nicht ansprachen oder nach einem ersten Ansprechen einen Rückfall erlitten.
„Von den Patienten mit allen Krebsarten sprechen weniger als 20 % auf Checkpoint-Inhibitoren an. Selbst bei Krebsarten, die in der Regel gut ansprechen, wie dem Hodgkin-Lymphom, sprechen etwa 10 bis 20 % der Patienten nicht auf Checkpoint-Inhibitoren an und müssen mit einer Chemotherapie behandelt werden, die ziemlich unspezifisch und nicht heilend ist“, erklärt der Erstautor Jaroslav Zak, ein Postdoktorand bei Scripps Research. „Es ist sehr schwierig, diese Patienten zu behandeln.“
Ansprechen auf Kombination mit Nivolumab
Aber zwei Jahre nach Beginn einer Behandlung, die Ruxolitinib mit dem Checkpoint-Inhibitor Nivolumab kombinierte – ein derzeitiger Behandlungsstandard – waren 87 % der Patienten noch am Leben, und bei 46 % traten keine Anzeichen für ein Fortschreiten des Krebses mehr auf.
„Aus eigener Erfahrung wissen wir mit Sicherheit, dass mindestens ein Patient ein sehr gutes Ansprechen hatte, das über die zwei Jahre der klinischen Studie hinaus anhielt“, sagt Zak. „Im Gegensatz zur Chemotherapie hat diese Behandlung die Krankheit nicht nur verlangsamt, sondern sie sogar rückgängig gemacht.“
Myeloische Zellen
Myeloische Zellen, eine Art von Immunzellen aus dem Knochenmark, gehören zu den wichtigsten Abwehrmechanismen des Körpers gegen Infektionen. Krebszellen kapern jedoch häufig myeloische Zellen, was zu Tumorwachstum und Metastasenbildung führt. Eine hohe Anzahl myeloischer Suppressorzellen – die in vielen Tumorarten vorkommen und ein schwaches Ansprechen auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren bewirken – sowie ein hohes Verhältnis von neutrophilen zu lymphozytären Zellen sind mit einer schlechten Prognose bei verschiedenen Krebsarten verbunden, darunter auch beim Hodgkin-Lymphom. Die Kombinationstherapie mit Ruxolitinib führte jedoch zu einer Verringerung beider Indikatoren bei gleichzeitiger Förderung funktioneller T-Zellen.
„Wir setzen nun myeloische Zellen als Helfer für die Immuntherapie ein, denn es scheint, dass Ruxolitinib die myeloischen Zellen modulieren muss, damit die T-Zellen in Anzahl und Funktionalität zunehmen“, erklärt Teijaro.
Die Forscher wollen nun untersuchen, ob andere JAK-Inhibitoren bei der Behandlung von Krebs noch wirksamer sind als Ruxolitinib. Außerdem planen sie klinische Studien, um die Wirksamkeit von Ruxolitinib in Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren bei anderen Krebsarten zu testen, darunter auch bei soliden Tumoren.
© arznei-news.de – Quellenangabe: Science, 2024; 384 (6702) DOI: 10.1126/science.adE8520
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