L-Methylfolat verändert DNA bei aggressiven Hirntumoren

Phase-I-Studie mit hochdosiertem L-Methylfolat in Kombination mit Temozolomid und Bevacizumab bei rezidivierenden hochgradigen Gliomen vom IDH-Wildtyp

05.01.2022 Die Folsäure-ähnliche Substanz L-Methylfolat veränderte, wenn es neben der Standardtherapie für Patienten mit rezidivierendem Glioblastom verabreicht wurde, einen DNA-Prozess innerhalb der Hirntumoren laut den Ergebnissen einer klinischen Phase-1-Studie.

Die Forscher wiesen zum ersten Mal nach, dass das DNA-Methylom dieser Hirntumoren umprogrammiert werden kann. Die Studie wurde am 5. Januar in Cancer Research Communications veröffentlicht. Dr. Stephen Clark, ein Neuroonkologe am Vanderbilt-Ingram Cancer Center und leitender Autor der Studie, sagte, dass dies das erste Mal sei, dass eine DNA-Methylom-Umprogrammierung bei einem soliden menschlichen Tumor stattgefunden hat.

DNA-Methylom und Epigenom

Das DNA-Methylom ist ein Aspekt des Epigenoms; das Epigenom ist eine Modifikation von DNA und Proteinen in einer Zelle, die durch die Umwelt beeinflusst wird. Die DNA-Methylierung ist eine solche Veränderung, bei der Methylgruppen an die DNA angehängt werden, und es ist ein Mechanismus, der die Genexpression steuert, einschließlich der Unterdrückung oder Aktivierung von Genen, die mit Krebs in Verbindung stehen.

Die Forscher wollten herausfinden, ob eine Remethylierung von IDH-Wildtyp-Tumoren, die eine schlechtere Prognose und eine geringere DNA-Methylierung aufweisen als IDH-mutierte Tumoren, das Überleben verbessern könnte. Es gelang ihnen zu zeigen, dass das DNA-Methylom von hochgradigen Gliomen vom IDH-Wildtyp umprogrammiert werden kann, aber die Studiengruppe war zu klein, um die Auswirkungen auf das Überleben zu ermitteln.

Dies ist ein wichtiger erster Schritt für das Verständnis, wie wir das Epigenom manipulieren können, und hoffentlich wird diese Studie dazu beitragen, künftige epigenetische Studien zur Behandlung von Glioblastomen zu konzipieren, sagte Clark.

Die Studie

Obwohl die Studiengruppe von 14 Patienten nicht groß genug war, um einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil festzustellen, hatten die mit dem Folsäurepräparat L-Methylfolat behandelten Patienten eine mittlere Gesamtüberlebenszeit von 9,5 Monaten, verglichen mit der typischen mittleren Gesamtüberlebenszeit von 8,6 Monaten. Einer der Patienten ist noch am Leben.

Die Studie bietet einen besseren Einblick in die Dynamik der epigenetischen Umprogrammierung, die eine neue Behandlungsmethode zur Verbesserung von Immuntherapien darstellt.

In dieser klinischen Studie der Phase 1 untersuchten die Forscher das Ansprechen von mit Bevacizumab behandelten Patienten einem monoklonalen Antikörper, der das Wachstum und die Aufrechterhaltung der Blutgefäße des Tumors verhindert – wenn die Behandlung mit L-Methylfolat ergänzt wird. Die Patienten erhielten außerdem Temozolomid, ein Chemotherapeutikum. L-Methylfolat wurde gut vertragen, und es wurden keine toxischen Wirkungen berichtet.

Epigenetische Umprogrammierung

Epigenetische Umprogrammierung ist kein neues Konzept; so wurde beispielsweise eine Behandlung mit einem DNA-Methyltransferase-Inhibitor (5-Azacytidin) untersucht und ist für die Behandlung einiger Leukämien zugelassen.

Das Spannende an dieser Arbeit ist, dass L-Methylfolat gegensätzlich zu 5-Azacytidin wirkt; es erhöht die Verfügbarkeit des aktiven Folats für die DNA-Methyltransferasen. Folglich könnte es Gene, die während der Tumorentstehung aktiviert werden, remethylieren und unterdrücken, sagte der Erstautor der Studie Dr. Lucas Salas von der Geisel School of Medicine in Dartmouth und Forscher im Cancer Population Sciences Research Program am Norris Cotton Cancer Center in Dartmouth.

Veränderungen der DNA-Methylierung in den Tumoren

Darüber hinaus beobachteten die Forscher Veränderungen der DNA-Methylierung in den Tumoren derjenigen, die L-Methylfolat erhielten, was darauf hindeutet, dass L-Methylfolat nicht nur die Blut-Hirn-Schranke überwindet, sondern offenbar auch die epigenetische Landschaft des Tumors aktiv verändert, schreiben die Wissenschaftler.

Sechs der Studienteilnehmer spendeten nach ihrem Tod ihr Gehirn für zusätzliche Studien. Autopsien zeigten einen signifikanten Unterschied in der Methylierungsdysregulation zwischen diesen sechs Autopsieproben und der ursprünglichen Tumorprobe der Patienten bei der Diagnose.

Die Forscher planen, die Studie auf eine größere Gruppe von Patienten mit rezidivierendem Glioblastom in einer klinischen Phase-2-Studie auszuweiten. Künftige Studien könnten auch Kombinationen von epigenetischen Medikamenten mit Immuntherapie umfassen.

© arznei-news.de – Quellenangabe: Cancer Research Communications (2022) 2 (1): 1–9. https://doi.org/10.1158/2767-9764.CRC-21-0088





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