Mogamulizumab

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Aus der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels der Europäischen Kommission:

Indikation / Anwendung / Krankheiten

Poteligeo ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Mycosis fungoides (MF) oder Sézary-Syndrom (SS), die mindestens eine vorherige systemische Therapie erhalten haben.

Wirkstoff / Wirkung / Wirkmechanismus / Wirkweise

Wirkmechanismus

Mogamulizumab ist ein defucosyliertes, humanisiertes IgG1-Kappa-Immunglobulin, das selektiv an CCR4 bindet, einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor für CC-Chemokine, der am Zellverkehr von Lymphozyten zu verschiedenen Organen einschließlich der Haut beteiligt ist, was zu einer Depletion der Zielzellen führt. CCR4 wird auf der Oberfläche einiger Krebszellen exprimiert, darunter auch T- Zell-Malignome wie MF und SS, bei denen eine CCR4-Expression inhärent ist.

Wirkungseintritt, Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik (PK) von Mogamulizumab wurde bei erwachsenen Patienten mit T-Zell- Leukämie-Lymphom (ATL) und CTCL über einen Dosisbereich von 0,01 mg/kg bis 1 mg/kg geprüft. Die Anwendung erfolgte wöchentlich oder alle 2 Wochen als Mehrfachdosen von Mogamulizumab und beinhaltete das empfohlene Therapieregime von 1,0 mg/kg (Tage 1, 8, 15 und 22 im ersten 28- tägigen Zyklus und an den Tagen 1 und 15 in den nachfolgenden 28-tägigen Zyklen). Die PK- Populationsanalyse umfasste 444 Patienten, die Mogamulizumab in sechs klinischen Studien erhielten. Die Mogamulizumab-Exposition stieg proportional mit der Dosis über den Dosisbereich von 0,1 mg/kg bis 1,0 mg/kg.

Resorption

Mogamulizumab wird intravenös verabreicht und ist daher sofort und vollständig bioverfügbar.

Verteilung

Nach der PK-Populationsanalyse betrug der geometrische Mittelwert [% Variationskoeffizient (CV%)] des zentralen Verteilungsvolumens (Vc) 3,57 l (20,1%). Biotransformation Der Stoffwechselweg von Mogamulizumab ist nicht beschrieben. Es wird erwartet, dass Mogamulizumab auf die gleiche Weise wie endogenes IgG über katabole Wege in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut wird.

Elimination

Nach einer PK-Populationsanalyse beträgt der geometrische Mittelwert (% Variationskoeffizient [CV%]) der Clearance (CL) 12,0 ml/h (83,7%) und der geometrische Mittelwert der Eliminations- Halbwertzeit (t 1/2 ) 17 Tage (65,5%).

Linearität und Akkumulation

Mogamulizumab zeigt eine dosisabhängige lineare PK in einem Dosisbereich von 0,01 mg/kg bis 1 mg/kg. Nach einer PK-Populationsanalyse wurden die Steady-State-Konzentrationen von Mogamulizumab nach 12 Wochen wiederholter Verabreichung unter Anwendung des empfohlenen Regimes erreicht. Die systemische Akkumulation betrug das 1,7-Fache. Bei einer Powermodell- Analyse war keine Abweichung von der Dosisproportionalität erkennbar.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Wirkung einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Clearance von Mogamulizumab wurde durch eine PK-Populationsanalyse bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance [CrCL] zwischen 60 und 89 ml/min; n = 157), mäßiger (CrCL zwischen 59 und 30 ml/min; n = 80) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL weniger als 30 ml/min; n = 2) beurteilt. Zwischen Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung und Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Mogamulizumab-Clearance festgestellt.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Wirkung einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Clearance von Mogamulizumab wurde durch eine PK-Populationsanalyse bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin [TB] kleiner oder gleich der Normobergrenze [ULN: upper limit of normal] und AST größer als ULN, oder TB kleiner als das 1- bis 1,5-Fache der ULN bei beliebigem AST-Wert; n= 80) oder mit mäßiger (TB größer als das 1,5- bis 3-Fache der ULN bei beliebigem AST-Wert; n=3) Leberfunktionsstörung beurteilt. Zwischen Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung und Patienten mit normaler Leberfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Mogamulizumab- Clearance festgestellt. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (TB größer als das 3-Fache der ULN bei beliebigem AST-Wert) wurde Mogamulizumab nicht geprüft.

Andere besondere Patientengruppen

Die Wirkungen verschiedener Kovariaten auf die PK von Mogamulizumab wurden in PK- Populationsanalysen untersucht. Die folgenden Faktoren hatten keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die CL von Mogamulizumab: Alter (Bereich: 22 bis 101 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit (außer japanisch, für Populationen anderer Ethnien sind nur begrenzte Daten verfügbar), Nierenfunktionsstörung, leichte oder mäßige Leberfunktionsstörung, Krankheits-Subtyp (Mycosis fungoides (MF) oder Sézary-Syndrom (SS)), Grad der CCR4-Expression oder ECOG-Status, wobei zu beachten ist, dass Patienten mit ECOG PS ≥ 2 von den klinischen Studien ausgeschlossen waren.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Die Expositions-Reaktions-Analyse ergab, dass in der Pivotal-Studie die Wirksamkeit nicht mit der Mogamulizumab-Exposition korrelierte. Die anhand der PFS-Verbesserung gemäß Prüfarztbeurteilung gemessene Wirksamkeit war nicht mit einer zunehmenden Mogamulizumab-Exposition assoziiert.
Arznei-News.de – Quellenangabe: Europäische Kommission – EPAR – 04. Dezember 2018

Mogamulizumab reduziert infizierte Zellen bei HTLV-1 Myelopathie

11.02.2018 Für Patienten mit humanem T-lymphotropen Virus Typ 1 (HTLV-1) Myelopathie-assoziierter tropischer spastischer Paraparese (HAM-TSP) verringert die Behandlung mit dem humanisierten monoklonalen Antikörper gegen infizierte Zellen Mogamulizumab (Handelsname ist Poteligeo) die Zahl der HTLV-1-infizierten Zellen laut einer im New England Journal of Medicine veröffentlichten Studie.

Dr. Tomoo Sato von der St. Marianna University School of Medicine in Kawasaki, Japan und seine Kollegen führten eine unkontrollierte Phase-1-2a-Studie durch, um die Sicherheit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Mogamulizumab bei Patienten mit Glucocorticoid-refraktärem HAM-TSP zu untersuchen. 21 Patienten erhielten in der Phase-1-Dosis-Eskalationsstudie eine einzelne Mogamulizumab-Infusion und wurden 85 Tage lang beobachtet. 19 dieser Patienten setzten die Phase-2a-Studie fort und erhielten über 24 Wochen Infusionen.

Die Forscher fanden heraus, dass die Nebenwirkungen von Mogamulizumab die Verabreichung bis zu einer maximalen Dosis von 0,3 mg/kg nicht einschränkten. Grad 1 oder 2 Ausschlag (48 Prozent der Patienten), Lymphopenie und Leukopenie (jeweils 33 Prozent) waren die häufigsten Nebenwirkungen. Während der gesamten Phase-2-Studie wurde die dosisabhängige Reduktion der Provera-Belastung in mononukleären Zellen des peripheren Blutes und der Entzündungsmarker im Liquor mit zusätzlichen Infusionen aufrechterhalten. Bei 79 Prozent der Patienten gab es eine Verringerung der Spastik, und eine Abnahme der motorischen Behinderung wurde bei 32 Prozent festgestellt.

Mogamulizumab verminderte die Anzahl der HTLV-1-infizierten Zellen und das Niveau der Entzündungsmarker, schreiben die Autoren. Ausschlag war die häufigste Nebenwirkung.
© arznei-news.de – Quelle: New England Journal of Medicine – DOI: 10.1056/NEJMoa1704827; Feb. 2018

FDA-Zulassung für Poteligeo bei Mycosis fungoides / Sézary-Syndrom

08.08.2018 Die U.S. Food and Drug Administration hat heute die Poteligeo Injektion (Mogamulizumab-kpkc) zur intravenösen Anwendung bei erwachsenen Patienten mit rezidivierender oder refraktärer Mycosis fungoides oder Sézary-Syndrom nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapie zugelassen.

Zulassung

Diese Zulassung stellt eine neue Behandlungsoption für Patienten mit Mycosis fungoides dar und ist die erste FDA-Zulassung eines Medikaments speziell für das Sézary-Syndrom.

Wirksamkeit

Die Zulassung basierte auf einer klinischen Studie mit 372 Patienten mit rezidivierter Mycosis fungoides oder Sézary-Syndrom, die entweder Poteligeo oder eine Chemotherapie namens Vorinostat erhielten. Das progressionsfreie Überleben (die Zeit, die ein Patient am Leben bleibt, ohne dass der Krebs wächst) war bei Patienten, die Poteligeo einnahmen (Median 7,6 Monate), länger als bei Patienten, die Vorinostat einnahmen (Median 3,1 Monate).

Mogamulizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der an ein Protein (genannt CC-Chemokinrezeptor Typ 4 oder CCR4) bindet, das auf einigen Krebszellen vorkommt.

Die häufigsten Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen der Behandlung mit Mogamulizumab waren Ausschlag, Infusionsreaktionen, Müdigkeit, Durchfall, Muskel-Skelett-Schmerzen und Infektionen der oberen Atemwege. Die vollständigen Nebenwirkungen sind hier aufgeführt.

Warnhinweise

Schwerwiegende Warnungen zur Behandlung mit Poteligeo schließen das Risiko für dermatologische Toxizität, Infusionsreaktionen, Infektionen, Autoimmunproblemen (ein Zustand, bei dem die Immunzellen im Körper andere Zellen oder Organe im Körper angreifen) und Komplikationen der Stammzelltransplantation ein, bei der Spenderstammzellen (Allogene) nach der Behandlung mit dem Medikament verwendet werden.
© arznei-news.de – Quellenangabe: FDA



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