Phase-I-Studie CTEP #8850 untersuchte Riluzol und Sorafenib bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren
13.04.2023 Eine Überexpression des metabotropen Glutamatrezeptors 1 (GRM1) wird mit der Pathogenese verschiedener Krebsarten in Verbindung gebracht. Riluzol, ein Inhibitor der Glutamatfreisetzung, zeigte in präklinischen Modellen in Kombination mit dem Multi-Kinase-Inhibitor Sorafenib eine synergistische Antitumoraktivität.
In einer neuen Phase-I-Studie haben Forscher der Rutgers University, des Dana-Farber Cancer Institute und des Perlmutter Cancer Center der NYU Langone Health das Toxizitätsprofil, die dosislimitierenden Toxizitäten, die maximal verträgliche Dosis (MTD) sowie die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften von Riluzol in Kombination mit Sorafenib bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen untersucht.
Riluzol wirkt als Inhibitor der GRM1-Signalübertragung durch Antagonismus der Glutamatfreisetzung, und Sorafenib ist ein Multi-Kinase-Inhibitor, der sowohl auf den MAPK- als auch auf den PI3K/AKT-Signalweg abzielt, indem er RAF1, ARAF und, in geringerem Maße BRAF sowie eine Reihe von Tyrosinkinasen, einschließlich VEGFR, hemmt. In unserer Phase-I-Studie wurde die verträgliche Dosis dieser Kombination bestimmt und ihre biologischen Auswirkungen untersucht, schreiben die Forscher um Kristen R. Spencer.
Patienten mit refraktären soliden Tumoren wurden im Rahmen eines 3+3-Dosis-Eskalations-Designs in die Studie aufgenommen. Riluzol wurde in Kombination mit Sorafenib in einer Dosierung von 100 mg PO BID (oral, 2x pro Tag) verabreicht, beginnend mit 200 mg PO täglich und eskalierend in 200 mg-Schritten pro Stufe in 28-tägigen Zyklen. Restaging-Bewertungen wurden alle 2 Zyklen durchgeführt. Insgesamt wurden 35 Patienten in 4 Dosisstufen aufgenommen.
Die MTD (maximal verträgliche Dosis) wurde in Dosisstufe 3 festgelegt (Riluzol: 100 mg PO BID; Sorafenib: 400 mg AM/200 mg PM). Die pharmakokinetischen Analysen ergaben keine eindeutigen Hinweise auf Wechselwirkungen zwischen den Medikamenten. Konsistente Abnahmen der Phospho-Formen von ERK und AKT in Tumorgewebeanalysen mit begleitender Abnahme der GRM1-Expression und Zunahme des pro-apoptotischen BIM deuten auf eine Zielwirkung der Kombination hin. Zu den besten Ergebnissen gehörten ein partielles Ansprechen bei einem (2,9 %) Patienten mit Pankreas-Azinom mit einer KANK4-RAF1-Fusion und eine stabile Erkrankung bei 11 (36 %) Patienten.
Die Forscher schlussfolgern: Die Kombinationstherapie mit Riluzol und Sorafenib war bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren sicher und verträglich. Das teilweise Ansprechen bei einem Patienten mit einer RAF1-Fusion deutet darauf hin, dass weitere Untersuchungen in einer genomisch ausgewählten Kohorte gerechtfertigt sein könnten.
© arznei-news.de – Quellenangabe: Oncotarget (2023). DOI: 10.18632/oncotarget.28403