Verubecestat ist eine niedermolekulare Verbindung, die das Enzym-Beta-Site-Amyloidvorläuferprotein spaltende Enzym 1 (BACE1) hemmt. Das Medikament kommt bei der Alzheimer-Krankheit zum Einsatz.
- 03.11.2016 Alzheimer: Medikament entfernt Plaque in Ph-1-Studie
- 15.02.2017 Alzheimer-Krankheit: Phase 2/3 gestoppt
- 14.02.2018 Verubecestat versagt erneut in Alzheimer-Studie
Alzheimer: Medikament entfernt Plaque in Ph-1-Studie
03.11.2016 Ein wegweisendes neues Medikament – namens Verubecestat – demonstrierte, dass es die Plaque entfernen kann, von der angenommen wird, dass sie die Hauptursache für Alzheimer sei.
Merck – außerhalb der Vereinigten Staaten und Kanada als MSD bekannt – hat neue Forschungsdaten im Fachblatt Science Translational Medicine bekanntgegeben, nach denen der neue Wirkstoff für eine mögliche Behandlung der Alzheimer-Krankheit in Frage käme.
Die Ergebnisse aus der klinischen Phase 1 Studie mit gesunden Probanden und Menschen mit Alzheimer-Krankheit bewerten Wirksamkeit und Sicherheit von Verubecestat. Der BACE1-Hemmer befindet sich derzeit in den zwei pivotalen Phase-3-Studien – EPOCH und APECS – in denen es bei der Behandlung von leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit (AK) und prodromaler AK ausgewertet wird.
BACE1
BACE1 ist ein wichtiges Enzym bei der Initiierung der toxischen Aβ-Peptidproduktion im Gehirn. Forscher glauben, dass eine anhaltende, selektive Inhibition von BACE1 zu einer signifikanten Abnahme der toxischen Aβ-Peptidproduktion führt und damit ein vielversprechendes Mittel für eine therapeutische Intervention ist. Diese Hypothese ist in klinischen Studien bisher nicht nachgewiesen worden.
Verubecestat sorgte für eine deutliche ZNS-Aβ-Senkung bei Nagetieren und nicht-menschlichen Primaten, die für 6 bis 9 Monate behandelt wurden. Das präklinische Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil des Medikaments unterstützte den Einsatz in humanen klinischen Tests für die fortgesetzte Anwendung.
Die anschließende Bewertung der einmal täglich verabreichten Verubecestat-Dosen in Phase-1-Studien mit gesunden Freiwilligen und Alzheimer-Patienten während der Dauer von einer Woche zeigte eine signifikante Abnahme des Niveaus der Aβ-Peptidproduktion, einem Schlüsselmarker der BACE1-Aktivität, in der zerebralen Spinalflüssigkeit (CSF) von bis zu 80 Prozent.
Ergebnisse der Phase-1-Studie von Patienten mit Alzheimer-Krankheit
Die randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Mehrfachdosis-Studie untersuchte Sicherheit und Verträglichkeit, Pharmakokinetik und das pharmakodynamische Profil von Verubecestat bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit (n = 32).
Die Patienten nahmen randomisiert eine von drei Dosen (12 mg, 40 mg und 60 mg) Verubecestat oder Placebo oral einmal täglich für sieben Tage ein. Proben der CSF wurden über 36 Stunden über einen Lumbalkatheter gesammelt und auf Amyloid-β 40 (Aβ40), Amyloid β 42 (Aβ42) und löslichen Amyloidvorläuferprotein β (sAPPβ) als Biomarker der BACE1-Aktivität analysiert.
In dieser Studie führte Verubecestat bei Dosen von 12, 40 und 60 mg zu einer dosisabhängigen und anhaltenden Reduktion des Aβ40-Spiegels im Vergleich zur Baseline im CSF von 57, 79 bzw. 84 Prozent.
Es wurden keine Studienabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen registriert. Die Analyse von Vitalfunktionen und Laboruntersuchungen, einschließlich Leberfunktionstests, zeigte keine statistisch signifikanten Veränderungen im Zusammenhang mit der Verabreichung des Medikaments.
Verubecestat war im Allgemeinen gut verträglich bei gesunden Probanden und Personen mit AK. Es wurde keine dosisabhängige Zunahme der Häufigkeit von Nebenwirkungen beobachtet. Nebenwirkungen beinhalteten Kopfschmerzen, nasale Kongestion und Schwindel.
© arznei-news.de – Quelle: Science Translational Medicine, MSD, Nov. 2016
Alzheimer-Krankheit: Phase 2/3 gestoppt
15.02.2017 MSD berichtet, das Unternehmen hätte eine klinische Phase 2/3 Studie zu Verubecestat bei Alzheimer-Krankheit aufgrund des Mangels an Wirksamkeit gestoppt.
Die Studie untersuchte den molekularen Inhibitor des Amyloid-Vorläuferproteins zur Beta-Lokalisierung des Enzyms 1 (BACE1) bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit (AK).
Merck/MSD sagte, dass der externe Datenmonitoringausschuss, der den Gesamtnutzen bzw. das Risiko von Verubecestat bewertete, feststellte, dass es praktisch keinen Hinweis auf eine positive klinische Wirkung gäbe.
Die randomisierte, placebokontrollierte Parallelgruppen-Doppelblind-Studie Epoch untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit zweier oraler Dosen von Verubecestat, 12 mg und 40 mg, die einmal täglich bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer AK verabreicht und mit Placebo verglichen wurden, die derzeit Standardbehandlung erhielten.
MSD sagte, dass eine weitere Spätstadium-Studie zur Behandlung von Menschen mit prodromaler Alzheimer-Krankheit weitergehen würde und die Ergebnisse aus der Studie im Februar 2019 erwartet werden.
© arznei-news.de – Quelle: MSD, Feb. 2017
Verubecestat versagt erneut in Alzheimer-Studie
14.02.2018 MSD bestätigt, dass die Phase-III-Studie APECS, in der der BACE1-Inhibitor bei Menschen mit prodromaler Alzheimer-Krankheit untersucht wurde, auf Empfehlung eines externen Data Monitoring Committee einstellt.
Der Ausschuss kam zu dem Schluss, es sei unwahrscheinlich, dass ein positiver Nutzen/Risiko festgestellt werden kann, wenn die Studie fortgesetzt würde.
© arznei-news.de – Quelle: MSD; Feb. 2018